ANEXĂ din 30 mai 2017 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 618/405/2017 privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008

Sunt extrase articolele marcate în HTML-ul oficial, inclusiv notele din interiorul lor. Meniurile și comenzile paginii sunt omise; spațiile sunt normalizate pentru afișare. Preambulul și titlurile din afara articolelor nu sunt incluse. Aliniere după numărul articolului; renumerotările nu sunt interpretate juridic. Diferențele sunt calculate la nivel de cuvânt. Fișierele originale nu sunt modificate.

 ANEXĂ din 30 mai 2017 
 la  Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 618/405/2017  privind modificarea şi completarea  anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008  pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin  Hotărârea Guvernului nr. 720/2008  
    EMITENT     MINISTERUL SĂNĂTĂŢII  CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE     
  Publicată în 
			  MONITORUL OFICIAL nr. 409 bis din 31 mai 2017  
   
 ANEXA 
  
 MODIFICĂRI ,I COMPLETĂRI 
 la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 
 720/2008 
  
    1.  După poziţia 237 se introduc două noi poziţii, poziţiile 238 şi 239 cu următorul cuprins:       NR. ANEXĂ    COD PROTOCOL    TIP    DENUMIRE      1    238    A16AB10    DCI    VELAGLUCERASE ALFA      1    239    M09AX03    DCI    ATALUREN       „    ”       2.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  62  cod  (H005E):  DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM se modifică şi va avea următorul cuprins:   
  
 ” DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE SI GIGANTISM 
    I.  Criterii de diagnostic:     1.  examen clinic endocrinologic: manifestari clinice tipice de acromegalie si/ sau afectiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arteriala, diabet zaharat, sindrom de apnee in somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.     2.  determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore (la pacientii diabetici)     3.  determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.     4.  imagistica  –  ideal  rezonanţa  magnetică  nucleară  (RMN),  sau  tomografie computerizată (CT) hipofizara, sau de regiunea suspectată de tumoră secretanta de GH/ GHRH, preferabil cu substanta de contrast.     5.  Examen histopatologic ± imunohistotochimie.    Diagnosticul pozitiv  de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT si IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). In cazul pacientilor cu diabet zaharat, in loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activa cu risc crescut pentru complicatii.   Aceste cut-off-uri nu se aplica la pacientii cu varsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta in functie de stadiul pubertar, varsta si sex.  Exista si cazuri de acromegalie cu discordanta intre GH si IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.  Diagnosticul etiologic  se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.   Diagnosticul de certitudine  este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope.          II.  Tratament Obiective:     a.  înlăturarea tumorii,     b.  inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,     c.  prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durata de viata egala cu a populaţiei generale.    Metode terapeutice:     1.  chirurgia tumorii hipofizare     2.  tratamentul medicamentos (de scadere a secretiei de GH, de scădere a IGF1)     3.  radioterapia hipofizara         1.  Chirurgia hipofizara transsfenoidală  este tratamentul de elecţie pentru:      -  microadenomele si macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fara extensie in sinusul cavernos sau osoasa), cu diametrul maxim sub 2 cm     -  atunci când tumora determină simptome compresive, in absenta contraindicaţiilor.  In cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselara, a caror evolutie locala sau a caror secretie nu poate fi controlata medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizara reprezinta o masura necesara pentru controlul adecvat al bolii.    Chirurgia transsfenoidala poate fi repetata la pacientul cu rest tumoral intraselar.  Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).  Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severa cu insuficienta cardiaca, boala respiratorie severă sau alte afectiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.  Chirurgia transfrontala este foarte rar indicata.         2.  Tratamentul medicamentos reprezinta prima sau a doua linie de interventie terapeutica:       a)  Agonistii dopaminergici  (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicatii:      -  când pacientul preferă medicaţia orală     -  la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute     -  ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant in doza maximala     -  doza de Cabergolina recomandata: 2-4 mg/saptamana.    Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Desi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomanda ca pacienţii care primesc Cabergolina pe o perioada mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.       b)  Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid)- se leaga de receptorii de somatostatin, avand efect antisecretor pentru GH si de reducere a volumului tumoral. Octreotidul si Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei si al scaderii hipersecretiei de GH.  Efecte adverse: abdominale in primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi namol biliar, dar rar se produce colecistită. Scaderea secretiei de insulina cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienti. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generatia a II-a (Pasireotid), modificarile metabolismului glucidic sunt mai frecvente si mai severe .        c)  Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) –  este indicat in tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat.     Poate fi administrat in monoterapie sau in combinatie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolina.  Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienti).       3.  Radioterapia hipofizara  este o metoda de a treia linie terapeutica; este indicata la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie si tratament medicamentos, sau in cazul in care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luata in considerare in orice moment al terapiei dupa insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau daca interventia chirurgicala este contraindicata.     Radioterapia stereotactica este preferata radioterapiei conventionale. Eficacitatea si efectele adverse ale radioterapiei se monitorizeaza anual.  Complicaţiile radioterapiei: insuficientă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare.    PROTOCOL DE TRATAMENT  Indicatii:       •  In  microadenoamele hipofizare (<10 mm) si tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm,  chirurgia de preferat transsfenoidala este tratamentul primar.  In cazul in care rezectia nu este completa si boala nu este controlata, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonisti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinata); radioterapie sau reinterventia chirurgicala.  In  tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare),  fara sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezectiei complete a tumorii este de sub 40%, se incepe cu terapie medicamentoasa (analogi de somatostatin).  Daca raspunsul este partial dupa 3 luni de doza maxima de analog de somatostatina şi Cabergolina , se recomanda tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv in cazul tumorilor cu extensie in sinusul cavernos.    Daca medicatia si chirurgia nu normalizeaza productia de GH si/sau IGF1, se adauga radioterapia.       •  In cazul tumorilor cu  sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizara (care necesita decompresie) sau hipertensiune intracraniana,  chirurgia se practica cu prioritate.       •  Indiferent de marimea tumorii in caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienta cardiaca cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.         III.  CRITERII  DE  INCLUDERE  ÎN  TRATAMENTUL  CU  ANALOGI  DE SOMATOSTATINA     1.  Categorii de pacienti eligibili  Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situatii:     A.  Pacienti cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie in sinusul cavernos sau osoasa, dar care nu determina efect de compresie pe chiasma optica, sau cei cu contraindicatie chirurgicala     B.  Postoperator, in conditiile mentinerii criteriilor de acromegalie activa, indiferent de marimea tumorii restante.     C.  Pacienti operati si iradiati, nevindecati dupa dubla terapie     D.  Postiradiere, in primii 10 ani dupa radioterapie in conditii de contraindicatie chirurgicala motivata medical si specificata in dosarul medical al pacientului/ foaia de observatie. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina in situatia mentinerii contraindicatiei pentru interventia chirurgicala, contraindicatie motivata medical in dosarul medical al pacientului/ foaia de observatie.  Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi reevaluati in vederea terapiei chirurgicale, iar in cazul mentinerii contraindicatiei chirurgicale vor ramane eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina.     E.  Pacientii cu contraindicatie chirurgicala motivata medical si specificata in dosarul medical al pacientului/ foaia de observatie.     F.  * La pacientii sub 18 ani indicatia, schema de tratament si posologia vor fi individualizate.    * Cazurile vor fi supuse discutiei in consiliile medicale din centrele universitare in care se face evaluarea, diagnosticarea si recomandarea terapiei (opinia comisiei de experti)       2.  Evaluari pentru initierea tratamentului  Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinica universitara.       2.1.  Evaluarea minimă şi obligatorie pentru initierea tratamentului (evaluari nu mai vechi de 6 luni):     A.  Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:     a.  Supresia GH in test oral de toleranta la glucoza _ TOTG (75 g glucoza p.o.la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)       Data    0 min    30 min    60 min    120 min      Glicemia                      GH                       Interpretare: in acromegalia activa GH seric este peste 1 ng/ml in cursul TOTG, in toate probele. Acest test nu se va efectua la pacientii cu diabet zaharat.     b.  Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui TOTG la pacientii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore � 2.5 ng/ml confirma acromegalia activa.     c.  IGF1. Cel putin doua valori crescute,  in prezenta tabloului clinic sugestiv , sustin diagnosticul de acromegalie activa, indiferent de valoarea GH.  Postoperator, evaluarea hormonala (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face dupa cel putin 12 saptamani de la interventia chirurgicala.     d.  Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanta  de  contrast,  pentru  localizare:  intraselară/cu  expansiune  extraselară, dimensiuni: diametre maxime- cranial, transversal.  N.B. Absenta restului tumoral la examenul imagistic postoperator in conditiile criteriilor  a. b.sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.       B.  Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).         2.2.   Evaluari complementare  (nu  mai vechi de 6 luni)  sunt necesare in dosarul pacientului pentru a preveni si evidentia complicatiile si a indica medicatia adjuvanta.     -  Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacientii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina       -  Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi  + Estradiol (la femei de varsta fertila) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la barbati).     -  Ex oftalmologic: FO, câmp vizual     -  Electrocardiograma (EKG)     -  Ecografie colecist       2.3.  Evaluari suplimentare  pentru depistarea eventualelor complicatii:      -  Consult  cardiologic  clinic,  echocardiografie  –  criterii   pentru  complicaţiile cardiovasculare      -  Colonoscopie-  criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potential malign      -  Polisomnografie– criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn.     -  ecografie tiroidiana           IV.  DOZE  LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)  Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.  Pentru   Lanreotidum   PR: se recomanda începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Daca evaluarea efectuată după 3 luni indica un control terapeutic optim se poate inlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În conditii de eficienta scazuta la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creste doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.    OCTREOTID (Octreotidum LAR)  Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.  Se recomanda inceperea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 saptamani (28 zile), timp de 3 luni. În conditii de eficienta scazuta la aceasta doza, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28    zile. Pentru pacientii insuficient controlati cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni ,  doza se poate creste la 40 mg/28 zile.    Pentru pacientii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentratii de GH sub 1ng/l si cu niveluri scazute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (in cazul octreotidum LAR) sau se poate creste intervalul de administrare (in cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog.    PASIREOTID (Pasireotid LAR)  Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.  Se recomanda inceperea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 saptamani pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg.  Rezolvarea reacţiilor adverse (in mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.       V.  MONITORIZAREA ACROMEGALILOR IN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA   Monitorizarea va fi efectuata de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinica   universitara.        1.  Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):  În primul an de tratament: din 3 in 3 luni pana la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optima, apoi evaluari anuale.  Evaluările vor cuprinde:     -  GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH in cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun si hemoglobina glicozilată (la pacientii diabetici)       -  examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) – in funcţie de volumul tumoral şi extensie, daca tumora hipofizara determina compresie pe structurile optice     -  ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la aparitia manifestarilor sugestive de litiza biliara)     -  examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)     -  EKG si analize curente ;     -  ecocardiografie la cei tratati cu Cabergolina cel putin 5 ani (anual)    Dupa 3 ani de tratament fara intrerupere, la pacientii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienta terapeutica optima), medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea initiala. Pacientii cu valori hormonale partial controlate sub tratament vor putea sa continue tratamentul fara a face pauza terapeutica.     2.  Criterii de eficacitate terapeutică:     A.  Criterii de control terapeutic optim:     •  Simptomatologie controlată     •  GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH in TOTG sub 1ng/ml     •  IGF1 normal pentru varsta si sex       B.  Criterii pentru raspuns partial (incomplet)       •  Simptomatologie controlată     •  GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar  redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore     •  IGF1crescut, dar redus cu �50% din valoarea initiala    3. Criterii de ineficientă terapeutică:     •  Simptomatologie specifica de acromegalie evolutivă sau     •  Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.     •  IGF1 crescut, care nu s-a redus cu �50% din valoarea initiala (apreciata cu aceeasi metoda de dozare dupa acelasi standard).     •  Masa tumorala hipofizară evolutivă.           VI.  ALGORITM TERAPEUTIC       A.  Se recomanda tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistenta dupa tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienţii cu dimensiuni ale adenomului  >= 20 mm sau pacienţii cu contraindicaţii operatorii.  La pacientii cu cresteri moderate ale IGF1 si semne si simptome moderate determinate de excesul de GH se poate incerca monoterapia cu agonisti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament initial adjuvant.  La pacientii cu boala moderat severa si niveluri crescute de IGF1 se recomanda initierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomanda initierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 saptamani.       B.  Daca dupa primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin raspunsul este partial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 saptamani, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina in doza de 2- 4 mg/ saptamana. Pentru Octreotidum LAR, dupa 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, daca raspunsul este partial, se poate creste doza la 40 mg la 28 zile.     C.  Daca sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, pacientul va continua cu aceeasi doza pana la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficientei si sigurantei tratamentului.     D.  Daca dupa cel putin 3 luni de doza maxima de tratament cu analog de somatostatina de generatia I nu sunt indeplinite criteriile de  eficienta terapeutica optima,  medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generaţia Ia in doza maxima sau de a initia terapie cu analogul de somatostatin de generaţia II-a - Pasireotide LAR in doza de 40mg la fiecare 4 saptamani, in functie de profilul clinic si paraclicinic al pacientului. Daca raspunsul obtinut dupa 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40mg/ 4 saptamani este sub-optimal (clinic si paraclinic), se va recomanda cresterea dozei de Pasireotide LAR la 60mg la fiecare 4 saptamani.     E.  In  cazul  pacientilor  cu  raspuns  partial  la  terapia  adecvata  cu  analogi  de somatostatina in doza maxima, se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant in doza de 40 mg/saptamana cu posibilitate de crestere pana la 80 mg/ saptamana, cu sau fără asociere de Cabergolina in doza de 2-4 mg/saptamana.       F.  In cazul pacientilor necontrolati prin terapia adecvata cu analogi de somatostatina in doza maxima se poate opta pentru monoterapie alternativa: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanti de receptor al GH: Pegvisomant).    Pentru pacientii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, dupa  3 luni de tratament, se poate incerca reducerea dozei de Pegvisomant/ analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.  Dacă medicul evaluator constată aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide intreruperea terapiei.  Dupa 3 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluarile initiale (GH va fi masurat in cursul probei de toleranta orala la glucoza sau media GH bazal)  In cazul pacientilor cu raspuns partial si al pacientilor cu raspuns optim dar cu istoric si investigatii imagistice hipofizare care sustin improbabilitatea vindecarii bolii (absenta tratamentului chirurgical/ radiochirurgical/ radioterapie), medicatia cu analog de somatostatin nu va fi intrerupta.  Pacientii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost initiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru  >  2 cm) pierd indicatia de tratament medicamentos atunci cand tumora a scazut sub 2 cm, capatand indicatie chirurgicala.    CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN     •  Pacientii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optima nici dupa 3 luni de tratament cu doza maxima (in conditiile in care cresterea dozelor de analogi de somatostatin s-a facut conform protocolului). Acestia trebuie sa beneficieze de o metoda terapeutica anti-tumorala complementara (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.     •  Pacienti cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina in asociere cu Cabergolina 2-4 mg/săptămâna, (minim 3 luni doza maxima) cu eficienta partiala (raspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, in caz de contraindicaţii operatorii,    tratament asociat analog de somatostatin din generaţia Ia in doza maxima in asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolina sau radioterapie hipofizara.     •  Aparitia reactiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu analog de somatostatin     •  Complianta scăzută la tratament si monitorizare         VII.  CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANTI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT     1.  Pacientii cu acromegalie în evoluţie, operati/ neoperati dar cu contraindicatie pentru interventia chirurgicala, iradiaţi sau neiradiati, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina si nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiasi protocol).     2.  Pacientii cu acromegalie in evolutie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.         VIII.  DOZE PEGVISOMANT  Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.  Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scaderea dozei) pentru a aduce si menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.  Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.  In cazul in care doza maxima de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuseste sa normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina in doza de 2-4 mg/sapt.     IX.  Criteriile de eficacitate terapeutica a Pegvisomantului  Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinica universitara, unde se vor efectua:     A.  La interval de 4-8 saptamani, in primele 6 luni:     a)  Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5- 10 mg/zi in paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.       b)  Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor fiind criteriu de excludere din tratament.       B.  La fiecare 6 luni :     a)  Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral in primul an de tratament, apoi anual;  . b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficienta  . c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi  d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.       C.  Anual, in plus fata de investigatiile de la punctul B:     a)  Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron / estradiol la pacientii iradiati.     b)  Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie       D.  Dupa 5 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu Pegvisomant va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active.     E.  daca nu se obtine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat in monoterapie sau terapie asociata cu analogi de somatostatina şi Cabergolina), se poate opta pentru :       -  terapie cu Pasireotide LAR in doza de 40mg la fiecare 4 saptamani, cu posibilitatea de escaladare a dozei pana la 60mg/ 4 saptamani in cazul controlului sub-optimal (in cazul in care analogul de somatostatina de generatia a II-a nu a fost utilizat anterior).  SI/ SAU     -  reinterventie chirurgicala SI/ SAU     -  iradiere hipofizara       X.  Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant     1.  Cresterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel initial+/- aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice     2.  Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului          3.  Lipsa  de  complianta  a  pacientului/  personalului  medical  la  monitorizarea tratamentului.         XI.  PRESCRIPTORI:  Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală.”    
  
    3.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZA MULTIPLĂ se modifică şi va  avea următorul cuprins:    ”DCI: TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZA MULTIPLĂ  Scleroza multipla reprezinta cea mai invalidanta boala a adultului tanar, afectand un numar important de pacienti la varsta de maxima activitate socio-profesionala, avand deci implicatii socio-economice semnificative dar si  determinand  o alterare severa a calitatii vietii acestor pacienti. Singurul   tratament modificator al evolutiei bolii   eficient deocamdata aprobat la pacientii diagnosticati cu scleroza multipla, pe plan intern si international, este cel imunomodulator, pentru: sindromul clinic izolat ( CIS ), forma cu recurente si remisiuni si in stadiile initiale ale formei secundar progresive, precum si pentru recurentele care pot sa apara in formele progresive de boala. Acest tip de tratament este unul de preventie secundara a invalidarii severe (fizice si mentale) la pacientii cu scleroza multipla intrucat in aceasta afectiune nu se cunoaste in prezent un tratament curativ.  Studiile cost-eficienta au evidentiat in mod clar faptul ca daca tratamentul imunomodulator este introdus cat mai aproape de momentul debutului clinic, de preferat in stadiul de “sindrom clinic izolat” (CIS) (cel putin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atat pentru forma cu administrare i.m., cat si s.c. - si pentru glatiramer acetat),   cheltuielile directe   dar mai ales  cheltuielile indirecte  (in primul rand cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evolutiei bolii) sunt   semnificativ mai mici   decat daca tratamentul se initiaza in formele mai avansate de boala.  Criteriile  de  includere  a  pacientilor  cu  scleroza  multipla  in  tratamentul imunomodulator       Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald  2010 ), forma recurent-remisivă sau formă secundar progresivă       Sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic)  Criterii  de  excludere  a  pacientilor  din  tratamentul  imunomodulator  sau contraindicaţii ale acestuia:       Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM       SM forma primar-progresivă       Contraindicatii determinate de comorbiditati asociate:     o  tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă (1)      o  afecţiuni  hematologice  grave,  afecţiuni  hepatice  grave,  neoplazii, insuficienta renala severa,  alte afectiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infectie HIV          Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare       Contraindicatii determinate de conditii fiziologice (2) :     o  sarcina în evoluţie     o  alaptarea         Imobilizare definitiva la pat (EDSS >= 8)       Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul         Nerespectarea repetata de catre pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicala    (1)  In special pentru tratamentul imunomodulator care accentueaza depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acesti pacienti pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat sau teriflunomida, sau natalizumab   (2)  In situatii speciale, in care se considera ca beneficiul pentru mama depaseste riscul pentru fat sau nou-nascut, glatiramerul acetat 20 mg ar putea fi administrat pe parcursul sarcinii si alaptarii, deoarece in conformitate cu RCP, nu au fost inregistrate date de toxicitate materno-fetala   Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator  Medicul curant poate alege ca prima solutie terapeutica, in functie de forma clinica de SM si complianta pacientului, urmatoarele medicamentele de linia I : Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C.  ( cele doua forme de interferon 1a,  sunt  considerate  doua  DCI  diferite  datorita  caracteristicilor  lor  diferite farmacokinetice ),  Interferon beta 1b, Glatiramer acetat,  Teriflunomidum, sau in situatii particulare  ( forme de boala foarte active sf. crieriilor clinice si IRM )  Natalizumab.   Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau esec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.  Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:     -  examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)     -  evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)     -  evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice     -  examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de cate ori există argumente medicale care să justifice indicaţia)  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau intreruperea tratamentului administrat.  La pacientii tratati, cu evolutie favorabila stabila si fara reactii adverse, nu este recomandata oprirea tratamentului, aceasta putand precipita reactivarea bolii.  Intreruperea temporara a tratamentului  In conditiile unei sarcini programate, este necesara intreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzatoare farmacocineticii fiecarei molecule.  Interferonul beta ( toate formele ) si glatiramerul acetat (GA), pot fi administrate pana inainte cu cateva saptamani de momentul conceptiei sau in unele cazuri chiar pana in momentul conceptiei;  Pe langa intreruperea tratamentului, la pacientii cu  teriflunomidum  este necesara aplicarea unei proceduri de eliminare accelerata folosind colestiramina sau carbune activ, cel putin cu doua luni inainte de conceptie  ( v. protocolul specific, elaborat de catre Comisia consultativa de Neurologie a Ministerului Sanatatii ).   In cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie initiata imediat. Eşecul tratamentului imunomodulator constă în:       pacientul continua sa aiba aceeasi frecventa a recaderilor, ca inainte de initierea terapiei actuale;       persistenta activitatii bolii pe imagistica IRM;       agravare a dizabilitatii produse de boala sau a activitatii bolii (clinic si/ sau imagistic – IRM) sub tratament;         agravarea treptata a dizabilitatii fara aparitia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate       progresia continua a dizabilitatii timp de un an, in absenta puseelor si semnelor IRM care nu raspund la nici o medicatie imunomodulatoare       reacţii adverse severe  În caz de esec a tratamentului imunomodulator se iau în considerare:       întreruperea tratamentului imunomodulator       schimbarea medicamentului imunomodulator       schimbarea cu un medicament de linia a IIa (natalizumab  – in conditiile listei de medicamente aprobate in prezent in Romania, deoarece pe plan international sunt aprobate si alte medicamente ) in urmatoarele situatii:     o  sub tratament pacientul face cel putin 1 recadere clinica iar examenul IRM cerebral si spinal evidentiaza cel putin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel putin 1 leziune hipercaptanta intr-un an     o  boala are o progresie continua sub tratament de linia I         asocierea altor medicamente simptomatice       asocierea corticoterapiei de scurtă durată       administrarea unui medicament imunosupresor  Clase de medicamente  Interferon beta 1b  (medicamentele biologice corespunzatoare comercializate aprobate in Romania pentru acest DCI sunt identice ca indicatii, doze si mod de administrare)   Indicatii la initierea terapiei:       formele de  scleroza multipla cu recăderi si remisiuni  cu scor EDSS la initierea tratamentului intre 0-5,5       sindromul clinic izolat  (cu diagnostic de scleroza multipla confirmat conform criteriilor internationale McDonald revizuite in 2010)        formele de  scleroza multipla secundar progresiva  cu scor EDSS de până la 6.5  Doze si mod de administrare : 8 milioane UI/doza, 1 data la 2 zile, subcutanat   Interferon beta 1a cu administrare intramusculara Indicatii la initierea terapiei:       formele de  scleroza multipla cu recaderi si remisiuni  cu scor EDSS la initierea tratamentului intre 0-5,5       sindromul clinic izolat  (cu diagnostic de scleroza multipla confirmat conform criteriilor internationale McDonald revizuite in 2010)   Doze si mod de administrare:  30 micrograme/doza, 1 data pe saptamana, intramuscular     Observatii: prezinta uneori avantajul unei mai bune compliante datorita frecventei mai rare de administrare, ceea ce il recomanda in special in formele de inceput ale bolii la pacientii foarte tineri.   Interferon beta 1a cu administrare subcutanata Indicatii la initierea terapiei:       formele de  scleroza multipla cu recaderi si remisiuni  cu scor EDSS la initierea tratamentului intre 0-5,5       sindromul clinic izolat dupa primul puseu clinic de boala       recaderile suprapuse uneia dintre formele cu evolutie progresiva  Doze si mod de administrare:       44 micrograme/doza, de 3 ori pe saptamana, subcutanat.       la pacientii intre 12 si 18 ani, se va administra doar in doza de 22 micrograme  s.c. de 3 ori pe saptamana  Glatiramer acetat  Indicatii la initierea terapiei:       formele de  scleroza multipla cu recaderi si remisiuni  cu scor EDSS la initierea tratamentului intre 0-5,5       sindromul clinic izolat  Doze si mod de administrare  (cu aceleasi indicatii pentru ambele forme, in functie de preferinta si toleranta pacientului):        20 mg/doza, o data pe zi,subcutanat       40 mg/doza, cu adminstrare s.c. 3 doze/saptamana. Ambele doze sunt utile deoarece unii pacienţi preferă doza de 20mg datorită efectelor adverse mai reduse , în timp de doza de 40mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.  Observatii:       Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat si pentru pacientii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia incepe sa scada din diferite motive biologice si medicale.       Se poate recomanda acest medicament preferential la pacientii la care exista semne clinice si imagistice de piedere axonala si atrofie cerebrala secundara deoarece unele studii arata posibile efecte neuroprotectoare.  Teriflunomidum  Indicatii la initierera terapiei:  scleroză multiplă recurent-remisivă  cu scor EDSS la initierea  tratamentului intre 0-5,5  Doza si mod de administrare:  14 mg/doza, o data pe zi, oral   Observatii:       Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de    glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum       Precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu  te riflunomidum (Aubagio), datorita timpului de injumatatire plasmatica prelungit al natalizumabului  Inainte de inceperea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate urmatoarele:       Tensiunea  arteriala,  alanin-aminotransferaza  (ALT),  glutamic-piruvat- transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completa - inclusiv numaratoarea diferentiata a leucocitelor si numarului de trombocite  In timpul tratamentului cu teriflunomida trebuie monitorizate urmatoarele:       Tensiunea arteriala, ALT, GPT; hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor si simptomelor (ex. de infectii) din timpul tratamentului  Pentru procedura de eliminare accelerata :       se administreaza colestiramina 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramina 4 g de trei ori pe zi, in cazul in care colestiramina in doza de 8 g nu este bine tolerata       alternativ se administreaza pulbere de carbune activat 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile       se vor verifica concentratiile plasmatice prin doua determinari repetate , la interval de 14 zile si se va respecta un interval de minim 1,5 luni intre prima concentratie plasmatica mai mica de 0,02 mg/l si momentul conceptiei    Natalizumab  Indicatii la initierea terapiei:       medicament de   linia a II-a   pentru cazurile foarte active de SM cu recaderi si remisiuni la care unul dintre medicamentele de linia I (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfacator activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau cel putin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă)  si nu  la scorul EDSS.       poate fi folosit ca tratament imunomodulator de  prima linie   in formele recurrent remisive cu evolutie rapida (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadolinium la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).  Doze si mod de administrare:  300 mg/doza, o administrare la 4 saptamani in perfuzie i.v. cu   durata de 1 ora  Observatii:       excluderea leucoencefalopatiei multifocale progresive la initierea tratamentului         monitorizarea clinica, biologica şi imagistica pe intreaga durata a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun intreruperea imediata a tratamentului:         -  leucoencefalopatie multifocală progresivă     -  infecţii în special cu germeni condiţionat patogeni     -  insuficienţă hepatică     -  reacţii de hipersensibilitate      IV. Prescriptori:  medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului national al bolilor neurologice-scleroza multipla”        4.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi va avea următorul cuprins:   
  
 ”DCI: IMATINIBUM 
    A.  PRESCRIEREA ,I MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE     I.  Indicaţii     1.  Tratamentul  pacienţilor  adulţi  cu  tumori  stromale  gastrointestinale  (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.     2.  Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ (risc mare sau intermediar) de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.     3.  Tratamentul  pacienţilor  adulţi  cu  Dermatofibrosarcom  Protuberans  (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.         II.  Criterii de includere       Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică)       Boala localizată (operabilă)       Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive       Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut sau intermediar de recidivă/metastazare     -  Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extra-gastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei         Vârsta peste 18 ani       Indice de performanţă ECOG 0-2       Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă:  -   Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mm3, N > 1500/mm3, Tr > 100000/mm3      -  Probe hepatice: bilirubina totală < 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN dacă există metastaze hepatice     -  Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de        creatinină serică)       III.  Criterii de excludere:       Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia       Boala progresivă       Necomplianta pacientului         IV.  Modalitatea de administrare:  Doza zilnică recomandată: 400 mg.  În cazuri refractare, doza de Imatinib poate fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib.  Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de Imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400 mg).  În  studiile  clinice  efectuate  la  pacienţii  cu  GIST  sau dermatofibrosarcom protuberans,  recidivate  şi / sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.  Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu Imatinib este de 36 luni.       V.  Criterii de înterupere a tratamentului (temporară/definitivă la latitudinea medicului curant):       reacţie adversă non-hematologică severă       deces       VI.  Monitorizarea răspunsului la tratament:  Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot preceda o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte.         Monitorizarea nivelului de TSH la pacienţii cu tireidectomie şi tratament de substituţie hormonal       funcţia  hepatică  (trasaminazele,  blirubina  şi  fosfataza  alcalină)  trebuie monitorizată periodic       hemograma completă trebuie efectuată periodic       VII.  Reluare tratament (condiţii): N/A       VIII.  Modalităţi de prescriere:       Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar;       În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza      mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;       IX.  Prescriptori:  iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.  Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.          B.   PRESCRIEREA ,I MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE   HEMATOLOGICE     Indicatii:     1.  Leucemia mieloida cronica (LGC/LMC) Ph1+     2.  Leucemia limfoida acuta (LAL) Ph1+     3.  SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R)     4.  Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Ra    Criterii de includere:     A.  La pacientii adulti:     1.  LMC Ph1+ - faza cronica, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon     2.  LMC Ph1+ - faza accelerata, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul tratamentului cu alfa- interferon     3.  LMC Ph1+ - faza blastica     4.  LAL Ph1+ recent diagnosticata (asociat cu chimioterapie)     5.  LAL Ph1+ recidivanta/refractara (monoterapie)     6.  SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R)     7.  Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Ra       B.  La pacientii copii si adolescenti:     1.  LMC Ph1+ - faza cronica, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon     2.  LMC Ph1+ - faza accelerata     3.  LMC Ph1+ - faza blastica     4.  LAL Ph1+ recent diagnosticata (asociat cu chimioterapie)    Modalitati de prescriere:     -  Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu  oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie,  medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atat din punct de vedere medical, cât şi financiar;     -  În cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi se recomanda continuarea terapiei cu acelasi tip de medicament    generic; in caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;     -  pentru pacienţii adulti la care tratamentul a fost iniţiat si continuat cu medicamentul inovator, se realizeaza switch-ul terapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadarile anterioare.    Tratament:     A.  Doze:     1.  Pacienti adulti:     -  LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea cresterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi     -  LMC faza accelerata şi criza blastica - 600 mg/zi cu posibilitatea cresterii la 800 mg/zi     -  Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi     -  Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi     -  sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.  *modificarea dozelor ramane la aprecierea medicului curant   2. copii si adolescenti:     -  LMC faza cronica si faze avansate – doza zilnica 340 mg/mp si poate fi crescuta pana la 570 mg/mp (a nu se depasi doza totala de 800 mg);     -  LAL Ph1+ doza zilnica 340 mg/mp (a nu se depasi doza totala de 600 mg);           B.  Durata tratamentului : până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează      C.  Ajustari sau modificari ale dozei:       -    Toxicitate hematologica   (mielosupresie):     o  in cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau intreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.       -  Toxicitate nehematologica:     o  reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.     o   Toxicitate hepatica :     ■  cand concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.     ■  tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă   Monitorizarea tratamentului   :          -  definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform recomandarilor ELN (European Leukemia Net) curente.       -  in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica (usoara, moderata sau severa) sau cu insuficienta renala se administreaza doza minima = 400mg; doza poate fi redusa in functie de toleranta; monitorizare hepatica si renala     -  inaintea inceperii tratamentului trebuie efectuata testarea pentru infectia cu virusul hepatitei B – risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtatorilor VHB     -  monitorizarea atenta a pacientilor cu afectiuni cardiace, mai ales in cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R) si al  sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Ra  Intreruperea tratamentului:     -  reactii adverse inacceptabile     -  intoleranta la tratament     -  esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente.       Prescriptori:   iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, dupa caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.          5.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUM se modifică şi va avea următorul cuprins:  ”DCI: BORTEZOMIBUM     I.  DEFINI,IA AFEC,IUNII     -  Mielomul Multiplu (MM)       II.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)      -  indicat ca  monoterapie sau  în  combinatii terapeutice,  conform ghidurilor ESMO si NCCN, la pacienţii  adulţi  cu  mielom multiplu progresiv  la care s-a administrat  anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant  de celule stem hematopoietice  sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant .     -  indicat în  combinatie cu melfalan şi prednison  sau in alte combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN la pacienţii  adulţi  cu  mielom multiplu netrataţi anterior , care  nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant  de celule stem hematopoietice.     -  indicat în  combinatii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN  pentru  iniţierea tratamentului  pacienţilor  adulţi  cu  mielom multiplu netrataţi anterior , care sunt  eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant  de celule stem hematopoietice.   III, TRATAMENT   (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)     Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici     MIELOM MULTIPLU PROGRESIV   (pacienţi tratati cu  cel puţin o terapie anterioara ):        -   Doza de bortezomib recomandată este de  1,3 mg/m 2   de suprafaţă corporala in 4-6 administrari lunare, in monoterapie sau in combinatii terapeutice.      -  Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.     -  Numarul total al administrarilor sa nu depaseasca 40.   MIELOM MULTIPLU   ( pacienţi netrataţi anterior )        -   pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată   cu transplant   de celule stem hematopoietice:        o   Doza de bortezomib recomandată este de  1,3 mg/m 2   de suprafaţă corporala in 4-6 administrari lunare, in monoterapie sau in combinatii terapeutice.      o  Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.     o  Numarul total al administrarilor sa nu depaseasca 40.       -   pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu   transplant   de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)      o   Doza de   bortezomib   recomandată este de  1,3 mg/m 2   suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în  zilele 1, 4, 8 şi 11 , ca parte a unui ciclu de tratament.      o  Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.     o  Pot fi administrate  până la 4-6 cicluri  din acest tratament asociat.           I.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)             -  Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de catre IMWG (International Myeloma Working Group).  Parametrii urmariti sunt (adaptat fiecarei situatii in parte):     o  nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeza cu imunofixare),     o  serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,     o  leziunile osoase prin imagistica,     o  determinari cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),     o  plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulara     o  cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare si / sau imunohistochimie.       Subcategorie de raspuns    Criterii de raspuns      CR molecular    CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10 -5           CR  imunofenotipic    CR strict plus  Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)      CR strict (sCR)    CR conform definitiei de nai jos plus Raport normal al FLC si  Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori      CR    Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si  � 5% PC in MO      VGPR    Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau  Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de  proteina  M plus  Proteina  M urinara < 100mg/24 ore       PR    Reducere � a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu �90% sau pana la <200 mg in 24 ore.  Daca  proteina  M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere �50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca  proteina  M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere �50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost �30%.  Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere  �50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.          -  PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.       II.    CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT  :  Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:     -   Hipersensibilitatii   la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi      -  în cazul   insuficienţei hepatice severe  .         III.  REAC,II ADVERSE     -    Infecţii şi infestări  :     o  foarte frecvente: herpes zoster,     o  frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.       -    Tulburări hematologice şi limfatice  :     o  foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,     o  frecvente: leucopenie, limfopenie.       -    Tulburări ale sistemului nervos  :     o  foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,     o  frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.         -    Tulburări gastro-intestinale  :     o  foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie,     o  frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.       -    Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat  :     o  foarte frecvente: erupţii cutanate,     o  frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă.           IV.  CO-MORBIDITATI     -  Pacientii cu MM au patologia asociata caracteristica virstnicului, comorbiditatile fiind date de afectarea cardio-vasculara, cerebro-vasculara, diabet, afectare renala sau hepatica, pulmonara sau gastro-intestinala   Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt   la apariţia oricărui   efect toxic   non-hematologic de Gradul 3   sau   hematologic de Gradul 4  , excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat.          V.   PRESCRIPTORI :     -  iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicala, după caz.     -  continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.”           6.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  87  cod  (L014C):  DCI RITUXIMABUM se modifică şi va avea următorul cuprins:    „DCI: RITUXIMABUM       I.  Indicatii:     1.  Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+     2.  Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV     3.  Leucemia limfatica cronica CD20+     4.  Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)       II.  Criterii de includere:     1.  Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+, in asociere cu chimioterapia tip  CHOP sau CHOP-like.      2.  Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:       netratat anterior, in asociere cu chimioterapie       chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie       care a recidivat � 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie       3.  Leucemia limfatica cronica CD20+ netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie,     4.  Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)       5.  Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):     a.  Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie     b.  Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie           III.  Criterii de excludere:       1.  Infectii severe, active     2.  Hepatita cronica VHB+ activa     3.  Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele de soarece sau la excipientii din compozitia produsului.     4.  Pacienti sever imunocompromisi.         IV.    Metode de diagnostic  :     -  hemoleucograma+formula leucocitara     -  examen medular     -  imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin  citometrie în flux      -  examen histopatologic cu imunohistochimie:  biopsia  - de cele mai multe ori ganglionara - urmata de  examenul histopatologic şi imunohistochimic  permite incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii.    * De retinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau  imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii .      -  probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza  serica, functia renala, functia hepatica     -  examenele imagistice  (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).      -  Testele citogenetice si de biologie moleculara aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.     -  	Testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluati si sa primeasca acordul specialistului hepatolog.       V.  Tratament :       A.  LMNH: asociat cu chimioterapie:     a.  375 mg/m 2  – administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la14 zile sau 21 zile sau     b.  375 mg/m 2  – administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluri         B.  LMNH: monoterapie – 375 mg/m 2 /saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani     C.  LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m 2  administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/m 2  administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)     D.  LMNH - Tratament de mentinere:     a.  375 mg/m 2  administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)     b.  1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8aplicatii)         VI.   Monitorizarea tratamentului   :        -  Monitorizare hematologica     -  Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive; daca se depisteaza astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe definitiv sau pana la clarificarea etiologiei simptomelor.     -  Monitorizare atenta cardiologica la pacientii cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica     -  Monitorizare hepatica – risc de reactivare a hepatitei VHB+         VII.  Intreruperea tratamentului:     a.  progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic     b.  toxicitate inacceptabila     c.  reactivare hepatita B     d.  aparitia leucoencefalopatiei multifocale progresive     e.  infectii severe, active.         VIII.   Prescriptori:     Iniţierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală,după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz.”          7.  Protocolul terapeutic corespunzător nr. 89, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B se modifică şi va avea următorul cuprins:  ”DCI: INTERFERON ALFA 2B       A.  DEFINI,IA AFEC,IUNII:  -   Leucemie cu celule păroase      I.    CRITERII DE INCLUDERE  :     -  Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.         II.   TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):      -   Doza recomandată   este de  2 milioane UI/m 2  , administrată  subcutanat ,  de trei ori pe săptămână  (o dată la două zile),  atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei.     -  La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase,  normalizarea uneia sau mai multor variabile  hematologice  apare  într-o perioadă de  una până la două luni  de tratament cu Interferon alfa 2b.     -  Ameliorarea celor trei variabile hematologice  (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) poate necesita  şase luni sau mai mult .      -  Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament.       III.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -    Funcţia hepatică  ,   formula leucocitară     trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.     -  Pe durata tratamentului, monitorizarea   simptomatologiei psihiatrice  , control    periodic al vederii  , monitorizarea   nivelului lipidelor  .     -  La pacienţii care prezintă  febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii , trebuie să se efectueze  radiografii pulmonare .     -  Pacienţii cu   semne sau simptome de tulburare autoimună     trebuie urmăriţi cu atenţie.       IV.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:       -  Reacţii adverse:     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■    afecţiuni psihice şi ale SNC  : depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;     ■   reacţii de hipersensibilitate acută   (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);      ■   evenimente adverse pulmonare   (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul;      ■  dacă apar   afecţiuni oftalmologice     noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului         -  Co-morbiditati:     ■    Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente  . Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.     ■   Aritmiile cardiace   (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.      ■   Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la   pacienţii   cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor   de coagulare.            V.  PRESCRIPTORI:       -  Medicii Hematologi, Oncologi           B.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Leucemie mieloidă cronică      I.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):        -  Leucemie mieloidă cronică:  monoterapie : tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.       II.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):       -   Doza recomandată   de Interferon alfa 2b este de  4 până la 5 milioane UI/m 2  , administrate  zilnic ,  subcutanat .      -   S-a demonstrat că  unii pacienţi obţin un beneficiu  în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b ,  5 milioane UI/m 2  , administrat  zilnic ,  subcutanat ,  în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/m 2 , administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).     -  Când numărul de celule sanguine albe este sub control,  pentru a menţine remisia  hematologică trebuie să se administreze  doza maximă tolerată de  Interferon alfa 2b (4 -5 milioane UI/m 2  şi zi).       III.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):      -    Funcţia hepatică  ,   formula leucocitară     trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.     -  Pe durata tratamentului, monitorizarea   simptomatologiei psihiatrice  , control periodic al   vederii  , monitorizarea nivelului   lipidelor  .     -  La pacienţii care prezintă  febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii , trebuie să se efectueze  radiografii pulmonare .     -  Pacienţii cu   semne sau simptome de tulburare autoimună     trebuie urmăriţi cu atenţie.       IV.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:       -  Reacţii adverse:     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■    afecţiuni psihice şi ale SNC  : depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;     ■   reacţii de hipersensibilitate acută   (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);      ■   evenimente adverse pulmonare   (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul;      ■  dacă apar   afecţiuni oftalmologice     noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului         -  Co-morbiditati:       ■    Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente  . Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.     ■   Aritmiile cardiace   (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.      ■   Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la   pacienţii   cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor   de coagulare.       Non-responder:     -  Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie  întrerupt după 8 - 12 săptămâni ,  dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă  din punct de vedere clinic.         V.  PRESCRIPTORI:  - Medicii Hematologi, Oncologi (daca este cazul)       C.  DEFINI,IA AFEC,IUNII:  -   Limfom folicular      I.    CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):       -  Tratamentul  limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare ,  ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie , cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.     -   Încărcătura tumorală mare   este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici:      o  masă tumorală mare (> 7 cm),     o  apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),          o  simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38° C ,  timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne),     o  splenomegalie depăşind zona ombilicului,     o  obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie,     o  afectare orbitală sau epidurală,     o  efuziune seroasă sau leucemie.         II.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):       -  Interferon alfa-2b poate fi administrat  subcutanat ,  ca adjuvant la chimioterapie , în doză de  5 milioane UI ,  de trei ori pe săptămână  (o dată la două zile), timp  de 18 luni .     -  Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.       III.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -    Funcţia hepatică  ,   formula leucocitară     trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.       -  Pe durata tratamentului, monitorizarea   simptomatologiei psihiatrice  , control periodic al   vederii  , monitorizarea nivelului   lipidelor  .     -  La pacienţii care prezintă  febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii , trebuie să se efectueze  radiografii pulmonare .     -  Pacienţii cu   semne sau simptome de tulburare autoimună     trebuie urmăriţi cu atenţie.       IV.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:       -  Reacţii adverse:     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■    afecţiuni psihice şi ale SNC  : depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;     ■   reacţii de hipersensibilitate acută   (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);      ■   evenimente adverse pulmonare   (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul;      ■  dacă apar   afecţiuni oftalmologice     noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului         -  Co-morbiditati:     ■    Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente  . Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.     ■   Aritmiile cardiace   (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.      ■   Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la   pacienţii   cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor   de coagulare.            V.  bPRESCRIPTORI:     -  Medicii Hematologi, Oncologi (daca este cazul)           D.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Mielom multiplu      I.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):        -  Ca  terapie de întreţinere ,  la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă  (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie,  reinductie   si  sau  postautotransplant de celule stem hematopoietice.        II.   TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):        -  Mielom multiplu:  Terapie de întreţinere : La pacienţii care se află în  faza de platou  (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase)  după chimioterapia iniţială  de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în  monoterapie ,  subcutanat , în doză de  3 milioane UI/m  2 ,  de trei ori pe săptămână  (o dată la două zile).         III.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -    Funcţia hepatică  ,   formula leucocitară     trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.     -  Pe durata tratamentului, monitorizarea   simptomatologiei psihiatrice  , control periodic al   vederii  , monitorizarea nivelului   lipidelor  .     -  La pacienţii care prezintă  febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii , trebuie să se efectueze  radiografii pulmonare .     -  Pacienţii cu   semne sau simptome de tulburare autoimună     trebuie urmăriţi cu atenţie.       IV.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:       -  Reacţii adverse:     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■    afecţiuni psihice şi ale SNC  : depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;     ■   reacţii de hipersensibilitate acută   (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);      ■   evenimente adverse pulmonare   (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul;      ■  dacă apar   afecţiuni oftalmologice     noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului         -  Co-morbiditati:     ■    Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente  . Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.     ■   Aritmiile cardiace   (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.      ■   Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la   pacienţii   cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor   de coagulare.            V.  PRESCRIPTORI:     -  Medicii Hematologi, Oncologi           E.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Sindroame mieloproliferative cronice fara cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esentiala (ET) si mielofibroza primara (PMF))      I.  STADIALIZAREA AFEC,IUNII:       -  Diagnosticul se stabileste conform criteriilor OMS     -  Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internationale         II.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):      -  Policitemia vera – high risk (varsta >60 ani si/sau istoric de tromboza) : tratament de linia 1 si linia a-2 a     -  Trombocitemia esentiala – high risk (varsta >60 ani si/sau istoric de tromboza) : tratament de linia 1 si linia a-2 a     -  Mielofibroza primara – (IPSS-International Prognostic Scoring System) – in cazuri selectionate (in special in stadiul hiperproliferativ) .     -  Sindroame  mieloproliferative  cronice  fara  cromozom  Philadelphia, simptomatice, ce necesita tratament, in sarcina.     -  Intoleranta/rezistenta la hidroxiuree sau alte droguri     -  Pacienti tineri ce necesita tratament cu hidroxiuree pe timp indelungat       III.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):     -  PV: se incepe cu 3MU de 1-2X/saptamana cu posibilitatea cresterii lente pana la maximum 3MU /zi     -  ET: se incepe cu 3MU de 1-2X/saptamana cu posibilitatea cresterii lente pana la maximum 3MU /zi     -  PMF:  0,5 – 1,5 MU X3/saptamana cu posibilitatea cresterii la 15 MUX3/saptamana         IV.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -  Este necesară efectuarea de   examene  hematologice  complete    atât la începutul ,  cât şi în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2b.     -  O  atenţie deosebită  trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor,  a  trombocitelor,  şi,  mai  puţin  frecvent,  a  concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     -  Este recomandata   supravegherea periodica neuropsihiatrica     a pacientilor.     -  Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară   reevaluarea tratamentului antidiabetic.         V.    CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT  :       -    Reacţii adverse  :     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■  afectiuni psihice şi ale SNC : depresie, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid,      ■  reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm, constrictie brionsica, anafilaxie).       o  În cazul existenţei de   disfuncţii renale  ,   hepatice     sau   medulare    uşoare sau medii , este necesară  monitorizarea atentă  funcţiilor acestor organe.     o  Este recomandată   supravegherea periodică neuropsihiatrică     a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.       o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete     atât  la începutul , cât şi  în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2b.          -  Co-morbiditati:     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu  depresie medulară severă , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este recomandata  supravegherea periodica neuropsihiatrica  a pacientilor.     o  Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.           VI.  PRESCRIPTORI:     -  Medici Hematologi, Oncologi           F.  Definiţia afecţiunii    - Melanom Malign       I.  Stadializarea afecţiunii  Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: IIB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign        II.  Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)  Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.       III.  Criterii de excludere din tratament:       Hipersensibilitate acută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie)       Granulocitele < 500/mm 3        ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale       Antecedente de afecţiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe       Disfuncţie renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze       Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (SNC)       Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată       Hepatită cronică la pacienţi care sunt sau au fost trataţi recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.         Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente       Transplant cu tratament imunosupresor       Afecţiune tiroidiană preexistentă, cu excepţia cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convenţional       Existenţa sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideaţie suicidară sau tentativă de suicide       Alăptarea       IV.  Criterii de întrerupere a tratamentului:       Hipersensibilitate acută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie)       Granulocitele < 500/mm 3  (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau  Granulocitele  <  250/mm 3   (întrerupere  permanentă  a  administrării medicamentului)       ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)       Intoleranţa persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b       Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia),       Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare)       Prelungirea markerilor de coagulare la pacienţii cu hepatită cronică       Afecţiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente       Depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid       Alăptarea       V.  Tratament  Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/m 2  zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;  Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/m 2  subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.  Alternativa de tratament – regimul cu doze medii / mici (pentru pacientii cu toleranta dificila a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/m 2 , 3 zile pe saptamana.     VI.  Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)  Testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui (numărul total şi diferenţiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliţi, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică şi creatinină serică) trebuie efectuate la toţi pacienţii înainte şi apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2b  Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducţie a terapiei şi lunar în timpul fazei de întreţinere a terapiei  Electrocardiograma trebuie efectuată înainte şi în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente şi/sau care sunt în stadii avansate de cancer  Înainte de iniţierea tratamentului, la toţi pacienţii trebuie efectuat un examen oftalmologic  Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.  La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.    Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.       VII.  Reluarea tratament  După remiterea reacţiei adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.    IX. Prescriptori  Medici specialişti oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau  în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.          G.  Definiţia afecţiunii    Tumoră carcinoidă            Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu "sindrom carcinoid".    II.  Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)       I.  Stadializarea afecţiunii - Tumoră carcinoidă       III.  Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)       Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.     IV.  Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)  Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.     V.  Criterii de excludere din tratament:       -  Reacţii adverse  Intrerupere tratament în caz de afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului     -  Co-morbiditati  Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.  Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.     -  Non-responder NA     -  Non-compliant NA    Reluare tratament (conditii) - NA  VI: Prescriptori - Medici specialisti oncologie medicala”            8.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 90 cod (L022B): DCI EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ se modifică şi va avea următorul cuprins:    „DCI: EPOETINUM     I.  Indicaţia terapeutică     1.  Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex:limfoame maligne, mielom multiplu, etc)), la care se administrează chimioterapie.     2.  Tratamentul anemiei  şi  simptomelor  asociate  la  pacienţii  cu  sindroame mielodisplazice         II.  Criterii de includere în tratament     -  Tratamentul trebuie initiat numai la pacienţii adulti cu cancer la care se administreaza chimioterapie ce prezinta anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.     -  Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar-1 la care eritropoetina serica � 500mUI/ml.       III.  Criterii de excludere     -  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi     -  valori ale Hg <8g/dL in momentul initierii tratamentului cu epoetine     -  anemie de alta cauza (deficite de fier, folati, vitamina B12)     -  pacienti cu aplazie eritroida pura     -  hipertensiune  arteriala  grad  inalt  inadecvat  controlata  prin  medicatie antihipertensiva     -  pacienti cu risc de a dezvolta tromboza venoasa profunda     -  pacienti cu angina pectorala instabila         IV.  Tratament  Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]).  Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei.  Pacienţii trebuie atent monitorizaţi :  dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.  Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%.  Terapia cu Epoetine trebuie intrerupta dupa maxim 3 luni dupa terminarea chimioterapiei, iar in cazul sindroamelor mielodisplazice - daca nu se reuseste atingerea obiectivului de scadere a necesarului transfuzional intr-un interval de 6 luni.    Doze     1.  Epoetina alpha  Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână.  Trebuie  ajustată  doza  în  mod  corespunzător  pentru  menţinerea  valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).  Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).  În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut � 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână.  În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/µl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8-9 saptamani de la initiere se poate creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut � 1 g/dl (� 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut � 40000 celule/µl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână.  Se ajusteaza doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l).  Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetina alpha cu aproximativ 25 până la 50%.       2.  Epoetina beta  Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustata in functie de valoarea hemoglobinei in dinamica.  Valoarea  hemoglobinei  nu  trebuie  să  depăşească  12g/dL  pe  perioada tratamentului.  Doza maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână.     3.  Epoetina zeta  Doza iniţială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singura doza iniţiala de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant.  Valoarea  hemoglobinei  nu  trebuie  să  depăşească  12g/dL  pe  perioada tratamentului.       4.  Darbepoietina  Doza initiala recomandata este de 500 µg (6,75 µg /kg), administratat o data la 3 saptamani. Saptamanal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kgc. Daca raspunsul clinic al pacientului este inadecvat dupa 9 saptamani, atunci terapia ulterioara poate fi ineficace.         V.  Monitorizarea tratamentului:  Înainte de iniţierea tratamentului :      -  hemoleucograma completa cu frotiu de sange periferic si reticulocite     -  feritina serica sau sideremie si CTLF     -  Vitamina B12, folati     -  uree, creatinina     -  medulograma (cazuri selectionate)     -  Test Coombs (cand se suspicioneaza existenta hemolizei)     -  Dozare eritropoetina serica (in cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic)    Toate cauzele anemiei trebuie luate in considerare si corectate anterior initierii terapiei cu Epoetine.  Periodic :      -  hemoleucograma completa   Utilizare cu prudenta :     -  pacientii cu afectiuni hepatice     -  pacientii cu siclemie     -  pacientii cu epilepsie         VI.  Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine     1.  În cazul în care concentraţia hemoglobinei creste cu mai putin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) in 8-9 saptamani de la initiere fata de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt.     2.  Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl.     3.  In cazul sindroamelor mielodisplazice - daca nu se reuseste atingerea obiectivului de scadere a necesarului transfuzional intr-un interval de 6 luni.         VII.  Prescriptori:    Tratamentul cu epoetine  se iniţiază şi se continuă de către medicii din specialitatile hematologie si oncologie medicală. ”       9.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  nr.  98,  cod  (L032C):  DCI PEGFILGRASTIMUM se modifică şi va avea următorul cuprins:  „ DCI: PEGFILGRASTIMUM  I.Indicatii:  -   reducerea duratei neutropeniei si incidentei neutropeniei febrile la pacientii adulti tratati cu chimioterapie citotoxica in boli maligne cu exceptia leucemiei mieloide cronice si a sindroamelor mielodisplazice.       II.     Criterii de includere  :     1.   Profilaxia primara a neutropeniei febrile :       -  Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de aparitie a neutropeniei febrile � 20%: administrare profilactica incepand cu primul ciclu de chimioterapie     -  În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenta negativ evolutia pacientului (OS; DFS)       -  Regimuri  de  chimioterapie  “dose-dense”(doze  frecvente  /intensificate): administrare profilactica incepand cu primul ciclu de chimioterapie     -  Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de aparitie a neutropeniei febrile  >10% dar <20%: administrare profilactica incepand cu primul ciclu de chimioterapie daca pacientii prezinta alti factori de risc asociati (vezi tabelul nr. 1 )     -  In cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de aparitie a neutropeniei febrile <10% profilaxia primara nu este indicata; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare       2.   Profilaxie secundara a neutropeniei febrile :       a.  Episoade de neutropenie febrila sau neutropenie grad 3 sau 4 aparute in cursul ciclului precedent de chimioterapie   -   Numar absolut de neutrofile <0,5X10 9 /l sau <1,0X10 9 /l care se estimeaza ca va scadea sub 0,5X10 9 /l in interval de 48 ore, insotit de febra sau semne clinice de sepsis     b.  Infectii cu risc letal, documentate, in cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie si/sau febra     c.  Toleranta dificila la tratament adjuvant care compromite intentia curativa, supravietuirea si supravietuirea fara boala (OS;DFS)      Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxica.    Tabel nr. 1              III.  Criterii de excludere de la tratament:     1.  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.     2.  copii     3.  leucemie mieloidă cronică     4.  leucemie mieloidă acută (LMA) secundară     5.  sindroame mielodisplazice         IV.   Tratament :  - Pegfilgrastimum se administreaza subcutanat în doza totala de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel putin 24 ore dupa terapia citostatica.       V.   Monitorizarea tratamentului:     a.  ex clinic:       semne vitale: temperatura, puls, tensiune arteriala       aparitia edemelor         dimensiunile splinei       b.  hemoleucograma     c.  probe hepatice si renale     d.  albumina serica     e.  probe bacteriologice     f.  ex sumar de urina – identificarea semnelor de glomerulonefrita acuta     g.  radiografie toracica; ecografie abdominala sau investigatii imagistice specifice ori de cate ori este considerat clinic necesar       VI.    Criterii de intrerupere a tratamentului  :     -  Sindromul de detresa respiratorie acuta (SDRA) – indicat de apariţia unor semne respiratorii ( tuse, febra şi dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii , împreună cu un număr crescut de neutrofile     -  Reactii de hipersensibilitate       VII.  Prescriptori:       -  iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz.          -  continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz.”            10.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI: BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi va avea următorul cuprins:    „DCI: BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORI INTESTINALĂ    Boala inflamatorie intestinala (BII) cuprinde B.Crohn(BC), colita ulcerativă(CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nederminată).    Diagnosticul  complet  şi  stabilirea  strategiei  terapeutice,inclusiv  indicaţia tratamentului biologic se face prin internare in serviciile de Gastroenterologie care au dotarile minime necesare: laborator performant, ( şi calprotectina, eventual si cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor impotriva produşilor biologici),posibilitatea efectuarii endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică  (enteroCT,RMN,  Capsula  endoscopică).Decizia  de  intrerupere  sau schimbare a agentului terapeutic se face  deasemenea prin internare in servicii de gastroenterologie. Urmarirea periodică pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi .     Pentru administrarea agentilor biologici, pacientul trebuie sa semneze Formularul de Consimtămant Informat al pacientului,    Pacienţii vor fi inscrişi in Registrul naţional de BII:  IBD-Prospect ( la data la care acesta va deveni operational       I.  CRITERII DE DIAGNOSTIC.       1.  Pentru diagnosticul de  boala Crohn  este necesara existenta criteriilor  clinice  (numărul scaunelor /24h, sensibilitate abdominala, scadere din greutate, febra, tahicardie),   biologice   (VSH,  PCR,  calprotectina,  lactoferina,  anemie, hipoalbuminemie)  endoscopice  (VCE): (afte,ulcere serpigionoase,aspect de piatra de pavaj,afectarea lumenului)  histologice (cînd este posibilă biopsia)  (inflamatie trasmurală,granulom inflamator).  Evaluarea gravitaţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI.     2.  Pentru diagnosticul de  colita ulcerativa   -  scaune diareice cel mai adesea  cu sînge,  tahicardie,sensibilitate  abdominală,febra,probe  inflamatorii  (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie)endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate:  dispariţia  desenului  vascular,  friabiliate,eroziuni,ulcere,sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie,cript- abcese. Colitita ulceroasă fulminantă si colita in curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stânga extinsă,pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge,febra,VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc).     3.  Pentru ambele afectiuni este necesar sa existe la iniţierea terapiei biologice:       Consimtamantul informat al pacientului       Excluderea altor cauze de colita (infectioasa, cu atentie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemica, diverticulara, medicamentoasă)       Screening   infectios   –pentru   infectiile   sistemice   semnificative (HIV;VHB;VHC,TBC), tratamentul anti TNF a se va initia numai dupa obtinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (in cazul TB). Infectia cu VHC nu este o contraindicatie, dar pacientul trebuie monitorizat; infectia cu VHB este o contraindicatie relativa; daca tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de initierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/ nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat.       Screening pentru neoplazii, afectiuni autoimune sau demielinizante, in functie de riscul individualizat al pacientului       Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacientii cu boala Crohn forma fistulizanta         Verificarea inexistentei contraindicatiilor pentru tratamentul biologic.           II.  PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII :        1.  Tratamentul BII urmareşte amendarea fazei acute sau a reapriderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune.     2.  Cu exepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul  step-up , adică se incepe cu terapia standard monoterapie,standard-terapie asociată, terapie biologică.     3.  In formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, predinsonul şi terapia biologică ( nu imunomodulatoarele ,cu exepţia metotrexatului)     4.  Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele,şi tratamentul biologic ( nu corticoizii)    Prescriptori  – tratamentul se prescrie şi se monitorizeaza de către medicii specialişti gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicatia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate.          III.  TRATAMENTUL STANDARD     1.   Colita ulcerativa :     a.  Preparatele  5-ASA (sulfasalazină-tb,mesalazină:-tb,supozitoare,  clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima teaptă de tratament in CU în toate formele evolutive atât in inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia.Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk,Pentasa) cu următoarele indicaţii:.      -  Supozitoare: 1g/24 în proctite(rectite)     -  Clisme: 1g /24h în proctite şi colite stângi (pâna la 60 cm)     -  Comprimate:2-4 g.zi. Colite stângi,colite stângi extinse,pancolite    In remisiune- menţinerea remisiunii dozele se reduc;prin tatonare, la jumătate.       b.  Corticosteroizii   (Prednison,  Metylprednisolon,  Hidrocortison,)    se administreaza in formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat- severe şi severe de CU. Prednisonul se adminstrază în doze de 40-60mg/24h.     Metylprednisolonul   (50-60mg/zi,   Hidrocortisonul   (200-300mg/zi)   se admisistrează iv în formele severe.    Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.       c.  Imunomodulatoarele :  Azathioprina  (AZA)  2,5  mg/Kg  corp/24h  ,  6- mercaptopurina (6-MP) 1,5mg/Kg corp/24h,  sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare.Se administreaza încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptata a dozelor de corticosteroizi..       Metotrexatul (25mg im /săaptămână) poate fi adminstrat si in faza acută.       2.  Boala Crohn(BC)       a.  Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2-4 g/24h, Salofalk 3-4,5g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă acesta s-a obţinut.      b.  Corticosteroizii: (Prednison,Metylprednisolon,Hidrocortison,  Budesonid)   se administreaza la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA  şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40-60mg/24h.Budesonidul( 3-9Mg/24h) poate fi o alternativa cu efecte adverse mai reduse.     Metylprednisolonul   (50-60mg/zi,   Hidrocortisonul   (200-300mg/zi)   se admisistrează iv în formele severe.    Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.       c.  Imunomodulatoarele :  Azathioprina  (AZA)  2,5  mg/Kg  corp/24h  ,  6- mercaptopurina (6-MP) 1,5mg/Kg corp/24h,  sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare.Se administreaza încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptata a dozelor de corticosteroizi.       c. Metotrexatul (25mg im /săptămână poate fi adminstrat si in faza acută  d.  Antibioticele  cu spectru larg(Metronidazol,Ciprofloxacina,Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC(abcese supuraţii perianale,exacerbări bacteriene suprastricturale)         IV.  TRATAMENTUL BIOLOGIC    Indicatiile tratamentului biologic (infliximab-original şi biosimilar si adalimumab):       1.  Boala Crohn:     a.  Pacienti adulti, cu boala Crohn moderata sau severa, cu esec la tratamentul  standard  corect  condus:  corticosteroizi  (40-60  mg+ Imunomodulatori (Azatioprina-2,5mg/kg,sau-6MP-1,5mg/kg,sau Metotrexat 25mg  intramuscular/sapt)  sau  la  pacienţii  cu  cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi.     b.  Boala Crohn fistulizanta, fara raspuns la tratamentul standard, in absenta abceselor (ecoendoscopie endorectala,RMN)     c.  Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b.Crohn (clinic, biologic, endoscopic)     d.  Pacienti cu boala Crohn severă-(fulminantă) care nu raspund în 3-5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau  la  pacienţii  cu   boala  severă  şi  minim  2  dintre  urmatoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamatiei peste valorile normale, prezenta afectarii perianale ileala de la debut, pacienti cu fenotip fistulizant sau stenozant). In aceste cazuri terapia biologica singura sau in asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.     e.  Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, in esec la tratament standard , pot fi tratati cu adalimumab (forme moderate sau severe de boala) sau cu infliximab (forme severe).       2.  Colita ulcerativa         a.  Colita ulcerativa activa moderata sau severa,cu localizare stânga sau stânga extinsă-pancolită, la pacientii adulti, aflati in esec terapeutic la terapia standard(5-ASA: 2-4g + Prednison (40-60mg)+ Imunomodulator (AZA2- 2,5mg/kg, sau 6-MP 1,5mg/kg, sau Metotrexat 25mg im/sapt)     b.  Colita ulcerativa activa severa la copii intre 6 si 17 ani, cu extensie cel putin E2, aflati in esec terapeutic la terapia standard - indicatie doar pentru infliximab.     c.  Colita ulcerativa/colita in curs de clasificare, acuta grava (colita fulminanta), in cazul esecului terapiei după 3-5 zile cu coticoizi iv (echivalent 6o mg metylprednisolon)cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5cm (eco,CT)– indicatie numai pentru infliximab.       A.  Tratamentul de inductie:       Adalimumab subcutanat:    -la adulti - 160 mg initial, urmat de 80 mg la 2 saptamani si, ulterior, 40 mg la fiecare 2 saptamani în colita ulcerativa     -  la adulţi- 160mg iniţial (sau 80mg) urmat de 80mg(sau 40mg) la doua saptamani, in b.Crohn     -  copii cu greutatea < 40 kg – 40 mg initial, urmat de 20 mg la 2 saptamani; in cazul in care este necesar un raspuns mai rapid la tratament poate fi utilizata doza de 80 mg in saptamana 0 si 40 mg in saptamana 2. Ulterior, doza recomandata, in ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 saptamani- în b.Crohn     -  copii cu greutatea >40 kg – 80 mg initial, urmat de 40 mg in saptamana 2, iar ulterior – 40 mg la fiecare saptamani. In cazul in care este necesar un raspuns mai rapid la tratament poate fi utilizata doza de 160 mg in saptamana 0, urmata de 80 mg in saptamana 2 si cate 40 mg la fiecare 2 saptamani ulterior.-în b.Crohn    - Infliximab-original şi biosimilar    - la adulti si copii > 6 ani inductia se face cu 5 mg/kg, in perfuzie lenta, cu durata de minim 2 ore, 3 aplicatii (la 0, 2 si 6 saptamani)- in b.Crohn şi colita ulcerativa.           B.  Tratamentul de mentinere a remisiunii :        Infliximab 5 mg/kg in perfuzie lenta, la interval de 8 saptamani       Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 saptamani.         C.  Evaluarea raspunsului terapeutic      Raspunsul terapeutic va fi evaluat la 12 saptamani de la initierea terapiei si, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de cate ori se suspecteaza pierderea raspunsului.  Lipsa răspunsului primar  la 12 saptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată.    Raspunsul terapeutic va fi apreciat prin incadrarea intr-una dintre urmatoarele categorii:       1.  Pentru boala Crohn:     a.  Remisiune  clinica  (dispariţia simptomelor clinice)  clinico-biologică   (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente)  endoscopică     (vindecarea mucosală)  histologică  (fara elemente inflamatorii) – Fistulele se inchid iar scorul CDAI < 150 puncte.,     b.  Raspuns   partial–ameliorare   clinico-biologica(   ameliorarea simptomelor,reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scaderea scorului CDAI cu > 100 puncte  scaderea drenajului fistulelor cu > 50%     c.  	Recadere-pierderea    răspunsului:reapariţia    simptomelor,a modificarilor  biologie,endoscopice.  Valoare  predictiva  ridicată: cresterea calprotectinei fecale.         2.  Pentru colita ulcerativa:     a.  Remisiune  clinică -dispariţia siptomelor, clinico-biologică  (fară simptome şi probe biologice normale),  endoscopică  (vindecare mucosală ) histologică  (fara elemente inflamatorii de tip acut):     b.  Raspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologica,eventual endoscopica cu persistenţa eritemului,granulaţiei şi stergerea desenului vascular     c.  Recadere-pierderea  raspunsului  terapeutic:  reapariţia  siptomelor, modificărilor  biologice  (valoare  predictivă  calprotectina  fecală), endoscopice şi histologice.     d.  Monitorizare dupa obtinerea remisunii    Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinica, biochimica, calprotectina fecala, eventual endoscopica/RMN daca valoarea calprotectinei este crescuta.       e.  Recaderea sau pierderea secundara a raspunsului la tratament.        Recomandări :        a.  Verificarea compliantei la tratament       b.  Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenta unui abces, infectia cu CMV sau C. difficile, etc) si reevaluarea raspunsului terapeutic dupa corectarea cauzei respective.     c.  optimizare a terapiei prin una dintre variantele:       Cresterea empirica a dozelor si/sau scaderea intervalului de administrare  pentru  biologicul  folosit  anterior,  urmata  de  reevaluarea raspunsului terapeutic la 12 saptamani.         Adaugarea unui imunomodulator (AZA)- poate ameliora raspunsul şi prelungi remisiunea.       Verificarea  nivelului  seric  al  agentului  antiTNF  si  anticorpilor antidrog specifici  si ghidarea terapiei in functie de rezultatul acestor determinari ( opţiune ideala dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent ): oprirea  tramentului  (nivel  normal-făra  anticorpi),cresterea  dozelor  (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fară anticorpi, schimarea agenului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor-(ultimele doua variante doar pentru infliximab).”           11.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI: PROTOCOL  TERAPEUTIC  ÎN  ARTROPATIA  PSORIAZICĂ  PRIVIND UTILIZAREA   AGEN,ILOR   BIOLOGICI   ADALIMUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1   (ORIGINAL  ,I  BIOSIMILAR),  GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1  se  modifică şi va avea următorul cuprins:  ”PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM** 1 , ETANERCEPTUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1      I.  Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil  Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40-60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.  Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii:     1.  psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);     2.  dactilită;     3.  reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor);     4.  absenţa factorului reumatoid;     5.  distrofie unghială.  Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:     -  oligo-artrita asimetrică;     -  poliartrita simetrică;     -  artrita IFD;     -  artrita mutilantă.  Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:     -  sacroiliita;       -  spondilita;     -  entezita ahiliană.  În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil:     -  numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate);     -  valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);     -  modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic;     -  prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).           II.  Tratamentul artropatiei psoriazice  Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).  Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:      -  remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);     -  activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).  Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:     -  antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală;     -  metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână).  Pentru  creşterea  toleranţei  asocierea  de  folat  este  de  regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată.     -  leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral;     -  sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă);     -  ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral;  În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.  Evaluarea activităţii bolii  Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice    cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:     -  numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii;     -  numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii;     -  evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);     -  evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);     -  PCR cantitativ (în mg/dL).  Formula de calcul DAPSA este următoarea:  NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL) .  În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii:     -  remisiune: DAPSA � 4;     -  activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA � 14;     -  activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA � 28;     -  activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28.  Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:     -  scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;     -  scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;     -  scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.  Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă  a  tratamentului  csDMARDs,  necesită  utilizarea  de  tratament  biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:     -  numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase;     -  numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate;     -  evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);      (0-10);     -  evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri     -  PCR cantitativ (în mg/dL).    Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită  Registrul Român de boli Reumatice (RRBR).  Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFa (adalimumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumabum)  Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:     1.  diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;     2.  pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:     -  5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie);     -  PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.       3.  Eşecul la terapia convenţională:     -  pacienţii cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);     -  pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de  minim  12  săptămâni  reprezentată  de  metotrexat  (cu  excepţia  cazurilor  cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);     -  pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a  cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială;     -  pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.       4.  Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice.    În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată.  Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită.  Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni).    Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice     1.  Tuberculoza  Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) � 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).  Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.     2.  Hepatitele virale    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.  Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.  Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.  Scheme terapeutice  Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFa (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau secukinumab, fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:     -  adalimumabum : 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;      -  infliximabum (original, biosimilar) : în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.      -  etanerceptum (original, biosimilar) : 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.      -  golimumabum : 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating     răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii.     -  secukinumabum:  doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4), doar la pacientii naivi la inhibitori TNFa.   Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic.  Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.  Evaluarea răspunsului la tratament  Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:     -  numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii;     -  numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii;     -  scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;     -  scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient;     -  PCR (cantitativ) în mg/dL;     -  indicele cumulativ DAPSA.    Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice „treat to target”, obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.  Continuarea tratamentului  În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA � 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA � 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic).  Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA � 28) sau înaltă (DAPSA > 28).  În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.  Schimbarea terapiei biologice    La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFa (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum, etanerceptum  original  sau  biosimilar,  golimumabum,  infliximabum  original  sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adverse (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).  În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia.  Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de cate ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei.  Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)  În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA � 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Aceasta reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare.  O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:     -  adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări;     -  secukinumabum 150 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea  1 pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;       2.  tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere / continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;     3.  antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;     4.  sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie;     5.  pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;     6.  administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;     7.  afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.     8.  orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;     9.  lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;     10.  pierderea calităţii de asigurat;     11.  în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si  oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.     12.  pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;     13.  insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului     14.  pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu exceptia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului            III.  Prescriptori    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate,  cu  modificările  şi  completările  ulterioare,  va  completa  o  foaie  de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.  Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:     -  informaţii demografice şi generale despre pacient;     -  diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;     -  istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;     -  antecedente semnificative şi comorbidităţi;     -  starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale);     -  nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ);     -  rezultatele  screening-ului  pentru  tuberculoză  (inclusiv  rezultat  test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;       -  rezultatele  testelor  pentru  hepatitele  virale  B  şi  C,  avizul  medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;     -  alte teste de laborator relevante;     -  evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);     -  justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);     -  preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;     -  nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută;     -  apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.    Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.  Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.  Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.”       12.  	Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA   AGEN,ILOR   BIOLOGICI:   ADALIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1l , ETANERCEPTUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 ,  INFLIXIMABUM** 1   (ORIGINAL  ,I  BIOSIMILAR),  SECUKINUMABUM** 1 se modifică şi va avea următorul cuprins:    ”DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1l , ETANERCEPTUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 , INFLIXIMABUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1        I.  Definiţia afecţiunii  Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar    şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de:     1.  prevalenţa (0,5%-1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;     2.  evoluţie rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi şi invaliditatea a 80% dintre pacienţi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani;     3.  costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor.         II.  Tratamentul spondilitei anchilozante  Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de:     a)  manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare);     b)  simptomatologia pacientului şi factori de prognostic:     -  activitatea bolii/inflamaţie;     -  durere;     -  nivel de funcţionalitate/dizabilitate;     -  afectare a articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.       c)  factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă);     d)  dorinţele şi expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt:       -  antiinflamatoarele nesteroidiene  (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni.      -  sulfasalazina  - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicaţie în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament.      -  terapia biologică  a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu.       Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratament biologic cu blocanţi de TNFa (adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL7 (secukinumabum):     1.  Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate:     a)  durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus;     b)  limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal;     c)  limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate;     d)  criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic sau prezenţa de leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral.  Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic.         2.  Boala activă şi severă     -  BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS � 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)     -  VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).  BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI ).  ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).  În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:     -  ASDAS � 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);     -  ASDAS � 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă);     -  ASDAS > 1,3 şi < 2,1(boală cu activitate medie);     -  ASDAS � 1,3 (boală inactivă).       3.  Eşecul terapiilor tradiţionale     a)  cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică;     b)  sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi);     c)  răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată.       4.  Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra- articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFa la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5.    Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice     1.  Tuberculoza  Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) � 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).    Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.     2.  Hepatitele virale    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.  Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SA poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.  Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.  Scheme terapeutice  La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice, medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat, cu respectarea tuturor recomandarilor din RCP-ul produsului.  De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).     A.  Blocanţii TNFa utilizaţi în SA :      1.  adalimumabum: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat;     2.  certolizumabum pegol: la pacienţii nonresponderi secundari sau intoleranţi la terapia anti-TNFa utilizată anterior; doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat;     3.  etanerceptumum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat;     4.  golimumabum: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii;     5.  infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.       B.  Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA  - secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4).     Evaluarea răspunsului la tratamentul biologic    Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente:     1.  Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS):     -  delta ASDAS � 1,1 - ameliorare clinică importantă;     -  delta ASDAS � 2 - ameliorare clinică majoră;     -  delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă.       2.  Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară.    .  Continuarea tratamentului  În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:     a)  se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;     b)  se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%;     c)  delta ASDAS � 1,1.  Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară.  În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS.  Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS � 1,3 (boală inactivă).  Situaţii speciale la pacienţii responderi:     d)  pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1.     e)  pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă    24  de  săptămâni  cu  reevaluare  ulterioară  şi  reîncadrare  în  responder  sau nonresponder.  Pacientul nonresponder  se defineşte ca: ASDAS � 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului.   Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.  Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic.  Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii (boală inactivă) sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii (boală cu activitate medie);.  Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)  În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS � 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală.    O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:     -  adalimumabum  40  mg  injectabil  subcutanat  se  creşte  intervalul  între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;     -  certolizumabum pegol: se creste intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Daca se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creste intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;     -  etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;     -  golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;     -  infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări;     -  secukinumabum 150 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.      Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea     1.  pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;     2.  tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;     3.  antecedente  de  hipersensibilitate  la  adalimumabum,  certolizumabum, etanerceptum (original sau biosimilar), golimumabum, infliximabum (original sau biosimilar), secukinumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;     4.  sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie;     5.  pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;     6.  administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;     7.  afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;     8.  orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice;     9.  lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;     10.  pierderea calităţii de asigurat;     11.  în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.       12.  pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;     13.  insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;     14.  pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.         III.  Prescriptori    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate,  cu  modificările  şi  completările  ulterioare,  va  completa  o  foaie  de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.  Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:     -  informaţii demografice şi generale despre pacient;     -  diagnosticul cert de SA;     -  istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;     -  antecedente semnificative şi comorbidităţi;     -  starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale);     -  BASDAI, ASDAS;     -  nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ);     -  rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;     -  rezultatele  testelor  pentru  hepatitele  virale  B  şi  C,  avizul  medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;     -  alte teste de laborator relevante;     -  evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);     -  justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);     -  preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;     -  apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.    Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.  Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.  Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet    informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.”       13.  	 Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI  PROTOCOL  TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR),  ETANERCEPTUM** 1   (ORIGINAL  ,I  BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** 1 ,   GOLIMUMABUM** 1 ,   CERTOLIZUMABUM** 1 ,  RITUXIMABUM** 1 , TOCILIZUMABUM** 1 , ABATACEPTUM** 1   se modifică şi va avea următorul cuprins:     ”DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** 1  (ORIGINAL ,I BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** 1 , GOLIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1 , RITUXIMABUM** 1 , TOCILIZUMABUM** 1 , ABATACEPTUM** 1        I.  Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici  Poliartrita reumatoidă (PR) reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog.  Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de bolnavi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de poliartrită reumatoidă fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).  În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii:     -  vârsta sub 45 ani la debut;     -  un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);     -  valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;     -  numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate);       -  eroziuni evidenţiate imagistic ;     -  status funcţional alterat (HAQ peste 1,5);     -  prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).         II.  Tratamentul remisiv al PR, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică  Tratamentul remisiv (de fond) al PR este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:     -  remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipul sintetice convenţionale (csDMARDs);     -  remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).    Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).          Tabel  1. Criteriile de clasificare ale PR conform EULAR/ACR 2010              A.  Afectarea articulară 1                                 Puncte   1 articulaţie mare 2                                             0  2-10 articulaţii mari                                  1  1-3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) 3                2  4-10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)          3     >  10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică) 4                         5       B.  Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic) 5   FR şi anticorpi anti-CCP negativi                          0  FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic                   2  FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare                  3     C.  Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar pentru diagnostic) 6   PCR şi VSH normale                                 0  PCR sau VSH crescute                               1     D.  Durata simptomelor 7   < 6 săptămâni                                     0     >  6 săptămâni                                     1         Note :      1.  afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii  carpo-metacarpiene,  primele  articulaţii  metatarsofalangiene  şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează.     2.  articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio- tarsiene.     3.  articulaţii  mici  sunt:  metacarpofalangiene,  interfalangiene  proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene.     4.  se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv  articulaţii  nespecificate  anterior  (de  exemplu  temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.).     5.  valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari         decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR in titru mic.     6.  valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local.     7.  durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament.  Abrevieri : FR – factor reumatoid, CCP – cyclic citrullinated peptides, PR – poliartrită reumatoidă, PCR – proteina C reactivă, RCC – radiocubitocarpiene, VSH – viteza de sedimentare a hematiilor.   Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:     -  remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);     -  activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).  Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de:     -  metotrexat  -  conform  EULAR  reprezintă  medicaţia  remisivă  sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (sc sau im) a MTX trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii  şi  reducerea  riscului  de  efecte  adverse  digestive  (alături  de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron);     -  leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;     -  sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă);     -  hidroxiclorochina - utilizat de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici, utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică, doza uzuală de 400 mg/zi;     -  următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse  la  alte  remisive  sintetice  sau  biologice,  fiind  utilizate  doar  în  situaţii excepţionale:     -  ciclosporina A, în doză uzuală de 3-5 mg/kgc/zi;     -  azathioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi.  În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.  Glucocorticoizii în doze mici (� 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil.    Evaluarea activităţii bolii  Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28).  Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:       -  NAD: numărul articulaţiilor dureroase;     -  NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;     -  VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;     -  VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ.  În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii:     -  DAS28 � 2,6 = remisiune;     -  DAS28 > 2,6 şi � 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);     -  DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA);     -  DAS28 � 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA).  Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2):  Tabel  2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind                                                   DAS28                            scăderea DAS28     nivel DAS atins      0,6-1,2    < 0,6      DAS28 < 3,2    răspuns bun    răspuns moderat    fără răspuns      3,2 � DAS28 �  5,1    răspuns moderat    răspuns moderat    fără răspuns      DAS28 > 5,1    răspuns moderat    fără răspuns    fără răspuns        >  1,2    Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice.  Pacienţii cu PR activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic.  În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate ai bolii, între care următorii sunt obligatorii:     -  numărul de articulaţii dureroase (NAD);     -  numărul de articulaţii tumefiate (NAT);     -  redoarea matinală (în minute);     -  scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;       -  VSH (la 1 oră);     -  PCR (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS 28.        Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR).  Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţi biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar),  adalimumabum,  golimumabum,  certolizumabum,  rituximabum, tocilizumabum, abataceptum.  Pentru includerea unui pacient cu PR în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:     1.  Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR/EULAR (2010);     2.  a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat;       2.  b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:     -  5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate);     -  şi 2 din următoarele 3 criterii:     -  redoare matinală peste 60 de minute;     -  VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);     -  proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.  Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line Registrul Român de Boli Reumatice) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare.         3.  Cazuri de PR care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu PR precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni,  de  obicei  reprezentată  de  metotrexat  (cu  excepţia  cazurilor  cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate).     4.  Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice.    Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni).  Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice     1.  Tuberculoza    Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) � 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).  Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie.     2.  Hepatitele virale    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.  Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a PR poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.  Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al PR elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.  Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţi biologici  Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase):     -  inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);     -  abatacept;     -  tocilizumab;     -  în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab.  Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.  De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumabum) se recomanda a fi administrata asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind MTX, pentru care se recomandă o doză minimă de 10    mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului. În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui  remisiv  sintetic  convenţional,  se  recomandă  utilizarea  preferenţială  de Tocilizumab. De menţionat că în conformitate cu RCP aprobat, următoarele terapii biologice pot fi utilizate, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original sau biosimilar.  Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:     -  numărul de articulaţii dureroase (NAD);     -  numărul de articulaţii tumefiate (NAT);     -  scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;     -  VSH (la 1 oră);     -  PCR (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS 28;     -  indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau  CRP).    Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea  bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice „treat to target (T2T)” obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.  Continuarea tratamentului :   În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice: la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentata care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (listate în ordine alfabetică):     -  un alt inhibitor TNFa (pe care pacientul nu l-a mai încercat) (listaţi în ordine alfabetică:  adalimumab,  certolizumab  pegol,  etanercept  original  sau  biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect) (conform recomandărilor EULAR este in mod explicit permisa utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFa după eşecul primului);     -  abatacept;     -  rituximab;     -  tocilizumab.    În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.    Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).       A.  Clasa blocanţilor de TNFa: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum (original şi biosimilar), golimumabum, infliximabum (original şi biosimilar)     1.  Adalimumabum: se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.     2.  Certolizumabum: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat  cu  metotrexat,  în  doză  maxim  tolerată  (atunci  când  acesta  nu  este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.     3.  Etanerceptum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.     4.  Golimumabum: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.     5.  Infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată  (atunci  când  acesta  nu  este  contraindicat),  dar  nu  mai  puţin  de  10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.         B.  Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abataceptum: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea    corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.       C.  Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 – tocilizumabum, administrat intravenos sau subcutanat.  Pentru forma farmaceutică cu administrare intravenoasa a tocilizumabului se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:     -  50 kg - 1 flacon de 400 mg     -  51-61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg     -  62-65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg     -  66-70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg     -  71-75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg     -  76-80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg     -  81-84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg     -  85-90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg     -  91-94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg     -  > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg  Pentru forma farmaceutică cu administrare subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi preumplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte  următoarea  doză  programată  a  fi  administrată  intravenos,  sub supravegherea unui medic calificat.  Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.         D.  Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximabum    Tratamentul cu rituximab este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii:     -  pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi     -  având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFa), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.  În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică):     -  istoric de limfom;     -  tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie;     -  antecedente recente de neoplazie;       -  istoric de afecţiuni demielinizante.  Rituximab se administrează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată  (atunci  când  acesta  nu  este  contraindicat),  dar  nu  mai  puţin  de  10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.  O serie de tratament cu rituximab constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu:  paracetamol),  antihistaminice  (exemplu:  difenhidramină)  şi  100  mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab) este obligatorie.  Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab. Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament daca pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.  Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii:     -  există o boală activă reziduală (DAS 28 � 3,2); sau     -  se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu � 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA).    Atitudinea la pacienţii cu PR aflaţi în remisiune persistentă  Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante:     A.  Definiţia bazată pe analiza Booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos:     *  numărul articulaţiilor dureroase � 1     *  numărul articulaţiilor tumefiate � 1     *  proteina C reactivă � 1 mg/dl     *  aprecierea globală de către pacient � 1 (pe o scală de la 0 la 10)       B.  Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) � 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globala a pacientului pe o scala (0-10) + evaluarea globala a medicului pe o scala (0-10) + CRP (mg/dL)  În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), sa se ia in considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptata a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat.  O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:         -  abataceptum: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  adalimumabum: 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  certolizumabum: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.     -  etanerceptum (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  golimumabum: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.     -  infliximabum (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări.     -  rituximabum: 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).     -  tocilizumabum: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; pentru administrarea subcutanata: se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.      Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:      1.  criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:     1.1.  pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;     1.2.  tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere / continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;     1.3.  antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;     1.4.  sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie;     1.5.  pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;     1.6.  administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;     1.7.  afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;     1.8.  orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;     1.9.  lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;       1.10.  pierderea calităţii de asigurat;     1.11.  în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.       2.  criterii particulare:     2.1.  pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;     2.2.  pentru agenţii anti-TNFa (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);     2.3.  pentru agenţii anti-TNFa (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like.            III.  Prescriptori    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/ fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.  Se recomanda înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:     -  informaţii demografice şi generale despre pacient;     -  diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);     -  istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare;     -  antecedente semnificative şi comorbidităţi;     -  starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale)     -  nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ),     -  rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;     -  rezultatele  testelor  pentru  hepatitele  virale  B  şi  C,  avizul  medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;     -  alte teste de laborator relevante,     -  evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil     -  justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol)     -  preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;     -  nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/ remisiune stringentă;     -  apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.  Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti,    Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.  Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.”       14.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  115  cod  (L050C):  DCI INTERFERONUM ALFA 2A se modifică şi va avea următorul cuprins:    „DCI: INTERFERONUM ALFA 2A     A.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Leucemia cu celule păroase      I.   CRITERII DE INCLUDERE:     -  Leucemia cu celule paroase.       II.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):     -    Tratament iniţial  .       o  3 milioane U.I. zilnic , administrate  subcutanat , timp de  16 - 24 săptămâni .      o  În cazul apariţiei  intoleranţei , fie  se reduce doza zilnică  la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât şi  frecvenţa administrării . (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână).       -    Tratament de întreţinere  .     o  3 milioane U.I .,  de trei ori pe săptămână injectate subcutanat .      o  În caz de  intoleranţă , se va  reduce doza  la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână.         -    Durata tratamentului  .       o  Tratamentul trebuie efectuat aproximativ  şase luni , după care medicul va  aprecia  dacă pacientul a  răspuns  favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situaţie în care tratamentul se întrerupe.     o  Unii pacienţi au fost trataţi până la 20 de luni, fără întrerupere.       o  Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a , în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată.           III.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -  Este necesară efectuarea de   examene  hematologice  complete    atât la începutul ,  cât şi în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .     -  O  atenţie deosebită  trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a  la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor,  a  trombocitelor,  şi,  mai  puţin  frecvent,  a  concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     -  Este recomandata   supravegherea periodica neuropsihiatrica     a pacientilor.     -  	Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară   reevaluarea tratamentului antidiabetic.         IV.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:     -   hipersensibilitate   în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului;      -    afectare severă cardiacă     sau   boli cardiace în antecedente  ; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Interferon alfa 2a , să  exacerbeze afecţiuni cardiace preexistente ;     -    disfuncţie severă renală  ,   hepatică     sau a   măduvei hematopoietice  ;     -    epilepsie     şi/sau alte   disfuncţii ale sistemului nervos central  ;     -    hepatită cronică decompensată     sau   ciroză hepatică severă  ;     -   hepatită  cronică  care  este  sau  a  fost  tratată  recent  cu  agenţi   imunosupresori  ,  cu  excepţia  tratamentului  de  scurtă  durată  cu glucocorticoizi;      -   leucemie mieloidă cronică   la bolnavi,  la care este planificat sau posibil  în viitorul apropiat  un transplant alogen de măduvă osoasă .      -    Reacţii adverse  :       o  Majoritatea pacienţilor au prezentat  simptome pseudo-gripale , ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie.     o  Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei  reduse sau eliminate  prin  administrarea simultană de paracetamol  şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, stare de oboseală.     o  Aproximativ două treimi din bolnavii canceroşi au acuzat  anorexie , iar  o jumătate,  greaţă . Voma, tulburările de gust, senzaţia de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diarea şi durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipaţie, flatulenţă; ocazional  s-a  produs  pirozis,  activarea  ulcerului  şi  hemoragii gastrointestinale minore.     o  Ameţeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcţiei cerebrale, tulburări  de  memorie,  depresie,  somnolenţă,  confuzie  mentală, nervozitate şi tulburări de somn.       o  Alte complicaţii neobişnuite constau în: tendinta la suicid, somnolenţa puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotenţa tranzitorie, retinopatia ischemică.           V.  PRESCRIPTORI:     -  Medici Hematologi, Oncologi           B.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Leucemia mieloida cronica        I.  STADIALIZAREA AFEC,IUNII:     -  Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent.       II.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):        -  Leucemie mieloida cronica cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloida cronica cu translocatie bcr/abl positiva.       III.   TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):        -    Schema de tratament  .       o  La pacienţi cu vârsta de  18 ani sau mai mult , Interferon alfa 2a se injectează  subcutanat  8-12 săptămâni , după următoarea schemă:       ■  zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi     ■  zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi     ■  zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi.         -    Durata tratamentului  .       o  Pacienţii  trebuie  trataţi   cel  puţin  8săptămâni ,   preferabil  12 săptămâni , înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienţilor ai căror parametri hematologici nu sau modificat.     o  La pacienţii cu  răspuns favorabil , tratamentul trebuie  continuat până la obţinerea unei remisiuni hematologice complete ,  fără a depăşi 18 luni.      o  Toţi pacienţii cu  răspuns hematologic complet  trebuie trataţi în continuare cu  9 milioane U.I./zi  (optimal)  sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână  (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică.     o  Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a  nu a fost încă determinată, deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.           IV.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -  Este necesară efectuarea de   examene  hematologice  complete    atât la începutul ,  cât şi în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .     -  O  atenţie deosebită  trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor,  a  trombocitelor,  şi,  mai  puţin  frecvent,  a  concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     -  Este recomandata   supravegherea periodica neuropsihiatrica     a pacientilor.     -  	Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară   reevaluarea tratamentului antidiabetic.         V.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:     -  leucemie mieloidă cronică la  bolnavi la care este planificat sau posibil  în viitorul apropiat un   transplant alogen     de măduvă osoasă.     -    Reacţii adverse  :     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■  afectiuni psihice şi ale SNC : depresie, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid,      ■  reactii  de  hipersensibilitate  acuta(urticarie,  angioderm, constrictie bronsica, anafilaxie).       o  În cazul existenţei de   disfuncţii  renale  ,   hepatice     sau   medulare    uşoare sau medii , este necesară  monitorizarea atentă  funcţiilor acestor organe.     o  Este recomandată   supravegherea  periodică  neuropsihiatrică     a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a ; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete     atât  la începutul , cât şi  în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .          -  Co-morbiditati:     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu  depresie medulară severă , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este recomandata  supravegherea periodica neuropsihiatrica  a pacientilor.     o  Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.           VI.  PRESCRIPTORI:     -  Medici Hematologi, Oncologi           C.  DEFINI,IA AFEC,IUNII     -  Limfom cutanat cu celule T     -  Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului       I.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):        a.  Limfom cutanat cu celule T     b.  Limfomul/leucemia  cu  celule  T  (ATLL)  al  adultului  (ATLL cronica/smoldering si ATLL acuta)         II.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):       a.  Limfomul cutanat cu celule T     -    Tratament iniţial  .       o  În cazul pacienţilor de  18 ani sau peste  această vârstă, doza trebuie  crescută gradat ,  până la 18 milioane U.I. pe zi , pentru o  durată totală de tratament de 12 săptămâni , conform schemei următoare:     ■  zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi     ■  zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi     ■  zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi           -    Tratament de întreţinere  .       o  Interferon alfa 2a se administrează  de trei ori pe săptămână , în doza maximă tolerată de pacient,  fără a depăşi 18 milioane U.I .         -    Durata tratamentului  .       o  Pacienţii  trebuie  trataţi   cel  puţin  8  săptămâni ,   preferabil  12 săptămâni , înainte ca medicul să  decidă continuarea terapiei  la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns.     o  Durata minimă a terapiei , în cazul pacienţilor cu  răspuns favorabil  este de  12 luni  (pentru a mări şansele obţinerii unui rezultat optim prelungit).      o  Unii pacienţi au fost trataţi timp de 40 de luni fără întrerupere.     o  Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu celule T.           b.  Limfomul/leucemia  cu  celule  T  (ATLL)  al  adultului  (ATLL cronica/smoldering si ATLL acuta):         ■  Tratament de inductie:    Interferon alfa 9MU s.c./zi + zidovudine 1gram p.o./zi – pentru cel putin 2 luni       ■  Tratament de mentinere:    Interferon alfa 4,5MU s.c./zi + zidovudine 600mg p.o. /zi – pentru cel putin 1 an.     III.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -  Este necesară efectuarea de   examene  hematologice  complete    atât la începutul ,  cât şi în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .     -  O  atenţie deosebită  trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor,  a  trombocitelor,  şi,  mai  puţin  frecvent,  a  concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     -  Este recomandata   supravegherea periodica neuropsihiatrica     a pacientilor.     -  	Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară   reevaluarea tratamentului antidiabetic.         IV.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:     -    Reacţii adverse  :     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■  afectiuni psihice şi ale SNC : depresie, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid,      ■  reactii  de  hipersensibilitate  acuta(urticarie,  angioderm, constrictie bronsica, anafilaxie).       o  În cazul existenţei de   disfuncţii  renale  ,   hepatice     sau   medulare    uşoare sau medii , este necesară  monitorizarea atentă  funcţiilor acestor organe.     o  Este recomandată   supravegherea  periodică  neuropsihiatrică     a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a ; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete     atât  la începutul , cât şi  în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .          -  Co-morbiditati:     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu  depresie medulară severă , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.       o  Este recomandata  supravegherea periodica neuropsihiatrica  a pacientilor.     o  Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.           V.  PRESCRIPTORI:     -  Medici Hematologi, Oncologi           D.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Limfom non-Hodgkinian folicular        I.  STADIALIZAREA AFEC,IUNII:     -  Limfomul non-Hodgkin folicular în  stadiu avansat.        II.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):        -  Limfomul non-Hodgkin folicular.       III.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):       -  Interferon alfa 2a se administrează  concomitent cu tratamentul convenţional  (de exemplu asociaţia ciclofosfamidă, prednison, vincristină şi doxorubicină), în funcţie de schema chimioterapică, câte  6 milioane   U.I./m 2   injectate  subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.       IV.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):        -  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete    atât la începutul ,  cât şi în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .     -  O  atenţie deosebită  trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     -  Este recomandata   supravegherea periodica neuropsihiatrica     a pacientilor.     -  	Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară   reevaluarea tratamentului antidiabetic.         V.    CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT  :       -    Reacţii adverse  :     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■  afectiuni psihice şi ale SNC : depresie, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid,        ■  reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm, constrictie bronsica, anafilaxie).       o  În cazul existenţei de   disfuncţii renale  ,   hepatice     sau   medulare    uşoare sau medii , este necesară  monitorizarea atentă  funcţiilor acestor organe.     o  Este recomandată   supravegherea periodică neuropsihiatrică     a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete     atât  la începutul , cât şi  în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .          -  Co-morbiditati:     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu  depresie medulară severă , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este recomandata  supravegherea periodica neuropsihiatrica  a pacientilor.     o  Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.           VI.   PRESCRIPTORI:     -  Medici Hematologi, Oncologi           E.  DEFINI,IA AFEC,IUNII  -   Sindroame mieloproliferative cronice fara cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esentiala (ET) si mielofibroza primara (PMF)        I.  STADIALIZAREA AFEC,IUNII:     -  Diagnosticul se stabileste conform criteriilor OMS     -  Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internationale       II.   CRITERII DE INCLUDERE   (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):        -  Policitemia vera – high risk (varsta >60 ani si/sau istoric de tromboza) : tratament de linia 1 si linia a-2 a     -  Trombocitemia esentiala – high risk (varsta >60 ani si/sau istoric de tromboza) : tratament de linia 1 si linia a-2 a       -  Mielofibroza primara – (IPSS-International Prognostic Scoring System) – in cazuri selectionate (in special in stadiul hiperproliferativ) .     -  Sindroame mieloproliferative cronice fara cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesita tratament, in sarcina.     -  Intoleranta/rezistenta la hidroxiuree sau alte droguri     -  Pacienti tineri ce necesita tratament cu hidroxiuree pe timp indelungat       III.    TRATAMENT   (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):     -  PV: se incepe cu 3MU de 1-2X/saptamana cu posibilitatea cresterii lente pana la maximum 3MU /zi     -  ET: se incepe cu 3MU de 1-2X/saptamana cu posibilitatea cresterii lente pana la maximum 3MU /zi     -  PMF: 0,5 – 1,5 MU X3/saptamana cu posibilitatea cresterii la 15 MUX3/saptamana         IV.   MONITORIZAREA TRATAMENTULUI   (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):      -  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete    atât la începutul ,  cât şi în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .     -  O  atenţie deosebită  trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     -  Este recomandata   supravegherea periodica neuropsihiatrica     a pacientilor.     -  Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară   reevaluarea tratamentului antidiabetic.         V.    CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT  :       -    Reacţii adverse  :     o  Intrerupere tratament în caz de:     ■  afectiuni psihice şi ale SNC : depresie, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid,      ■  reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm, constrictie bronsica, anafilaxie).       o  În cazul existenţei de   disfuncţii renale  ,   hepatice     sau   medulare    uşoare sau medii , este necesară  monitorizarea atentă  funcţiilor acestor organe.     o  Este recomandată   supravegherea periodică neuropsihiatrică     a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu   depresie medulară severă  , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.       o  Este necesară efectuarea de   examene hematologice complete     atât  la începutul , cât şi  în cursul terapiei  cu Interferon alfa 2a .          -  Co-morbiditati:     o  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu  depresie medulară severă , acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor.     o  Este recomandata  supravegherea periodica neuropsihiatrica  a pacientilor.     o  Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori  hiperglicemie  şi se va controla periodic   glicemia  . La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.           VI.  PRESCRIPTORI:     -  Medici Hematologi, Oncologi         Carcinom renal avansat           F.  STADIALIZAREA AFEC,IUNII               I.  Definiţia afecţiunii Carcinom renal avansat       aproximativ 17-26% determinand o intarziere a progresiei bolii şi o prelungire a supravietuirii la acesti pacienti.    Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rata a raspunsului de         Carcinom renal avansat       II.  Criterii de includere  (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)        Schema recomandată de creştere gradată a dozei este:  zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi  zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi  zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi  zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranta este bună)  Pacientii care obtin un raspuns complet pot intrerupe tratamentul dupa trei luni de la stabilizarea remisiunii.       III.  Tratament  (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)          Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a pacientilor. Tratamentul cu       IV.  Monitorizarea tratamentului  (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)          pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.    Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La       - Reacţii adverse  Intrerupere tratament în caz de: afectiuni psihice şi ale SNC: depresse, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid, reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm, constrictie brionsica, anafilaxie).  În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe.  Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. Sa observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.       V.  Criterii de excludere din tratament:         O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a pacientilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.     -  Non-responder NA     -  Non-compliant NA      - Co-morbiditati  Reluare tratament (conditii) -NA          VI.  Prescriptori  - medici specialisti oncologie medicala             Melanom malign rezecat chirurgical         G.  STADIALIZAREA AFEC,IUNII       Melanom malign rezecat chirurgical  Tratamentul adjuvant cu doze scazute de Interferon alfa 2A, dupa rezectia chirurgicala a melanomului malign prelungeste perioada de remisie a bolii fără metastaze.       I.  Definiţia afecţiunii         Melanom malign rezecat chirurgical       II.  Criterii de includere  (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)        Interferon A se administreaza subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe saptamana, timp de 18 luni, incepand la cel mult 6 saptamani dupa interventia       III.  Tratament  (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)          milioane U.I. administrata de trei ori pe saptamana.    chirurgicala. În cazul în care apare intoleranta la tratament doza trebuie scazuta la 1,5       Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a pacientilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.       IV.  Monitorizarea tratamentului  (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)          - Reacţii adverse  Intrerupere tratament în caz de: afectiuni psihice şi ale SNC: depresse, ideatie suicidala severa şi persistenta, tentativa de suicid, reactii de hipersensibilitate acuta(urticarie, angioderm, constrictie brionsica, anafilaxie).  În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe.  Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.  O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.       V.  Criterii de excludere din tratament:       O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandata supravegherea periodica neuropsihiatrica a pacientilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.     -  Non-responder NA     -  Non-compliant NA         -  Co-morbiditati    Reluare tratament (conditii) -NA            VI.  Prescriptori  - medici specialisti oncologie medicală.”          15.  La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB, după punctul  11, se introduce un nou punct, punctul 12 cu următorul cuprins:    „12.  Tratamentul Hepatitei B la gravide           -  Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs in primul trimestru de sarcina;     -  Femeile care nu sunt imunizate HBV si au factori de risc pentru aceasta infectie trebuie sa fie vaccinate;     -  Femeile AgHBs –negative ce continua sa fie expuse la factori de risc in cursul sarcinii si cele fara testare AgHBs initiala, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internarii pentru a naste;     -  Se recomanda screeningul si vaccinarea membrilor familiei;     -  Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultatilor tratamentului in timpul graviditatii,teratogenitatii unora dintre medicamente (2,3- 3,4%), posibilitatii transmiterii infectiei la făt dar si asupra beneficiilor;     -  Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravida.     -  Medicamentele acceptate pentru tratamentul infectiei la femeia gravida sunt telbivudina si tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorita profilului de siguranta si barierei genetice înalte.     -  La femeile la varsta fertila infectate cu virus B dar fara fibroza  si cu valori normale sau usor crescute ale ALAT si care doresc sa devina gravide, este preferabil ca tratamentul sa se faca dupa nastere.     -  La cele cu fibroza semnificativa sau avansata (Ciroza) / cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT si care doresc copil se poate face in prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesara contracepţia.     -  La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide in mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat.     o  Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi stopat şi tratamentul va fi continuat ( mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir.     o  Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.       -  Profilaxia transmiterii infecţiei la făt:     o  Imunizarea pasiva şi activă a nou – nascutului la naştere: imunoglobulină HB şi respectiv vaccinare     o  Dacă mama este AgHBe pozitivă şi cu viremie inaltă (HBV DNA >200,000 IU/mL ) se administrează un antiviral (telbivudină, lamivudină sau tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă şi pasivă a nounascutului la naştere.     o  Medicatia antivirala administrata in scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi intrerupta: imediat daca mama doreste sa alapteze sau pina la 3 luni dupa nastere.         dupa nastere se recomanda monitorizarea stricta a valorilor TGP.    -    imunoglobuline HBV si vaccinare HBV ( in primele 12 ore, la 1-2 luni si la 6 luni dupa    Toti  copiii  nascuti  din  mame  AgHBs  pozitive  necesita  imunoprofilaxie:    nastere)  - Copiii nascuti din mame AgHBs -  pozitive vor fi testati pentru  AgHBs si Ac anti-HBs la  varsta de  9-15 luni.    -   Daca terapia inceputa anterior este intrerupta in cursul sarcinii sau precoce     ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECTIEI CU VHB LA FEMEIA GRAVIDA                                                 Tenofovir  sau    Telbivudina de la saptamana 28-  30 si administrarea la nn la nastere (ziua 1) de IgHB si prima    cu    mamei    Lamivudina,    Tratamentul     AND-VHB              
  
  Monitorizare "flare": ALT la 4 saptamani, timp de 2-3 luni  
  
  Nu este clarificat inca momentul potrivit pentru intreruperea tratamentului postpartum. Se vor lua in considerare riscul potential pentru "flare" hepatic, gradul de fibroza, efectele secundare potentiale si necesitatea monitorizarii. Daca tratamentul este indicat doar pentru prevenirea infectiei perinatale, se poate opri dupa 4-12 saptamani postpartum  
  
  Supravegherea sugarului  
  
  Evaluare ADN-VHB  
  
  AgHBs  
  
  Vaccinarea mamelor cu risc de infectie in timpul sarcinii  
  
  AgHBs Negativ Anti-HBc Negativ AntiHBc Negativ  
  
  EVALUARE: AgHBs, Anti-HBs,  
  
  FEMEIE GRAVIDA  
  
        AND-VHB                    administrarea la nastere (ziua 1) de IgHB si prima doza de vaccin anti-HB la nn              
  
 ” 
  
       16.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  146  cod  (N028F):  DCI PALIPERIDONUM se modifică şi va avea următorul cuprins:  „DCI PALIPERIDONUM (N028F)     I.  Definiţia afecţiunii  Schizofrenia este o psihoză care afectează persoane de vârstă tânără şi se caracterizează  prin  afectarea  semnificativă  a  tuturor  funcţiilor  psihice  (gândire, afectivitate, percepţie, voinţă şi activitate), cu consecinţe asupra funcţionării globale a    pacientului. Evoluţia bolii este cronică şi necesită, de cele mai multe ori, tratament pe toată durata vieţii.       II.  Diagnostic  Criteriile ICD-10       III.  Stadializarea afecţiunii  Perioadă de debut: debut acut, subacut şi insidios (lent) Recăderi: episoade psihotice cu durată tot mai lungă Faza de remisiune defectivă interepisodică Schizofrenia reziduală (cronicizată)       IV.  Forme farmaceutice       A.   Comprimate cu eliberare prelungită       1.  Indicaţii  Tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 15 ani, precum şi tratamentul simptomelor psihotice sau maniacale din tulburările schizoafective la adulţi.  Este singurul antipsihotic atipic care are indicaţie în tratamentul tulburării schizoafective.       2.  Dozare     a.  Adulţi  Doza medie recomandată este de 6 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Nu este necesară titrarea iniţială a dozei. Unii pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari în limitele recomandate, de 3 mg până la 12 mg, o dată pe zi.     b.  Adolescenţi cu vârsta peste 15 ani  Doza iniţială recomandată este de 3 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Doză zilnică maximă recomandată este de 6 mg (greutate<51kg), respectiv 12 mg (greutate�51kg).  La ambele categorii de pacienţi, ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică. Dacă sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi cu titrare la intervale mai mari de 5 zile.         După primul episod: 1-3 ani După al doilea episod: 5 ani  După al treilea episod: se va evalua posibilitatea tratamentului de întreţinere pe parcursul vieţii.         3.  Durată tratament       4.  Monitorizare  Evaluarea se va face la un interval de 1-2 luni din punct de vedere psihiatric (ameliorarea simptomatologiei şi a funcţionării globale a pacientului) şi somatic (examen neurologic, tensiune arterială, electrocardiogramă, greutate şi glicemie). În cazul tratamentului cu doze mai mari de 9 mg pe zi, reevaluarea se va face la 1 lună, pe baza raportului risc/beneficiu pentru fiecare caz în parte.     5.  Criterii de excludere       -  Intoleranţă (hipersensibilitate);     -  Reacţii extrapiramidale sau alte efecte adverse severe;     -  Lipsă de răspuns, chiar după modificarea dozelor.         6.  Prescriptori  Medici din specialitatea psihiatrie adulţi şi medici din specialitatea psihiatrie pediatrică. Medici de familie, pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.         B.   Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită – Paliperidonum palmitat       1.  Indicaţii  Tratamentul de întreţinere al schizofreniei şi tulburării schizoafective la pacienţii adulţi stabilizaţi cu paliperidonă sau risperidonă.       2.  Dozare  Iniţierea se face cu o doză de 150 mg în ziua 1 de tratament şi o doză de 100 mg o săptămână mai târziu (ziua 8). Doza recomandată de întreţinere este de 75mg o dată pe lună, cu limite între 25 şi 150mg.         După primul episod: 1-3 ani După al doilea episod: 5 ani  După al treilea episod: se va evalua posibilitatea tratamentului de întreţinere pe parcursul vieţii.       3.  Durată tratament     4.  Monitorizare  Evaluarea se va face la un interval de 3-6 luni din punct de vedere psihiatric (ameliorarea simptomatologiei şi a funcţionării globale a pacientului) şi somatic (examen neurologic, tensiune arterială, electrocardiogramă, greutate şi glicemie).       5.  Criterii de excludere     -  Intoleranţă (hipersensibilitate);     -  Reacţii extrapiramidale sau alte efecte adverse severe;     -  Lipsă de răspuns, chiar după modificarea dozelor.         6.  Prescriptori  Medici din specialitatea psihiatrie adulţi.         C.     Suspensie  injectabilă  cu  eliberare  prelungită  –  Paliperidonum  palmitat  –   injecţie cu o administrare la 3 luni        1.  Indicaţii  Tratamentul de întreţinere al schizofreniei şi tulburării schizoafective la pacienţii adulţi stabilizaţi cu palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare lunară.       2.  Dozare    Pacienţii cu răspuns adecvat la tratamentul injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară (de minim 4 luni) şi care nu necesită ajustarea dozei, pot continua tratamentul injectabil cu palmitat de paliperidonă cu o administrare la 3 luni.  Tratamentul injectabil cu o administrare la 3 luni trebuie iniţiat în locul următoarei doze planificate de palmitat de paliperidonă cu administrare lunară (± 7 zile). Doza utilizată va fi de 3,5 ori mai mare decât ultima doză administrată de palmitat de paliperidonă cu administrare lunară, conform tabelului de mai jos.       Ultima doză de palmitat de paliperidonă cu administrare lunară    Doza iniţială de palmitat de paliperidonă cu  o administrare la 3 luni      50 mg    175 mg      75 mg    263 mg      100 mg    350 mg      150 mg    525 mg     După administrarea primei doze, palmitatul de paliperidonă cu o administrare la 3 luni se va administra o dată la trei luni (± 2 săptămâni).         După primul episod: 1-3 ani După al doilea episod: 5 ani  După al treilea episod: se va evalua posibilitatea tratamentului de întreţinere pe parcursul vieţii.       3.  Durată tratament     4.  Monitorizare  Evaluarea se va face la un interval de 3-6 luni din punct de vedere psihiatric (ameliorarea simptomatologiei şi a funcţionării globale a pacientului) şi somatic (examen neurologic, tensiune arterială, electrocardiogramă, greutate şi glicemie).       5.  Criterii de excludere     -  Intoleranţă (hipersensibilitate);     -  Reacţii extrapiramidale sau alte efecte adverse severe;     -  Lipsă de răspuns, chiar după modificarea dozelor.         6.  Prescriptori  Medici din specialitatea psihiatrie adulţi.”             17.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  151  cod  (V002D):  DCI DEFERASIROXUM se modifică şi va avea următorul cuprins:    ” DCI: DEFERASIROXUM     I. DEFINI,IA AFEC,IUNII:     -  Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:     o  beta-talasemia majoră şi intermedia     o  sindroame mielodisplazice     o  aplazie medulară       o  alte anemii     o  boli hemato-oncologice politransfuzate     o  transplant medular       -  Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)     -  Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier.     II.  CRITERII DE INCLUDERE:     -  tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (  7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult     -  	atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:     o  la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (�7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,     o  la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,     o  la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult.     o  la pacienţii cu alte anemii ereditare, cu vârsta de 2 ani sau mai mult       -  tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă       III.    TRATAMENT   (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):       A.  Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate    Doze:     -  după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină >1000 μg/l     ■  doza iniţială de 20 mg/Kgc/zi;     ■  poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult)       -  la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 10 - 15 mg/Kgc/zi;     -  tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului.    Ajustarea dozei     ■  la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei     ■  ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier)       ■  la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 30 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 40 mg/kg     ■  la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 30 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp)     ■  la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă.           B.  Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)  Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] � 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l  Doza iniţială     ■  Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 10 mg/kg corp    Ajustarea dozei     ■  la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 5 până la 10 mg/kg dacă CHF a pacientului este  � 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent     >  2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă       ■  daca feritina plasmatică este � 1000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 10 mg/kg     ■  la pacienţii la care doza a fost crescută la > 10 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 10 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este � 1000 μg/l     ■  daca feritină plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit.           IV.  MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:       Test    Frecvenţă      Feritinemie    lunar      Creatinemie        Clearence al creatininei          -  de două ori înainte de începerea tratamentului     -  săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea       -  înainte de începerea tratamentului;     -  săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea         Concentraţii plasmatice ale transaminazelor    lunar      Proteinurie    lunar      Indicatori ai funcţiei tubulare    după cum este necesar      Testare auditivă şi oftalmologică    înainte de începerea tratamentului şi apoi anual          V.  CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:       -  Reacţii adverse:     o  creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;     o  creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.)     o  modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice;     o  reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul).       -    Co-morbidităţi  :     o  insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative;     o  insuficienţă hepatică severă;       -   hipersensibilitate   la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi;      -  sarcina.       VI.  PRESCRIPTORI:     -  medicul hematolog;     -  in judetele in care nu exista medic hematolog,prescriptia poate fi facuta de medicul în specialitatea medicină internă sau medicul pediatru, pe baza recomandarii unui medic hematolog”           18.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XC10): DCI OFATUMUMABUM se modifică şi va avea următorul cuprins:    ” DCI: OFATUMUMAB     I.  DEFINITIA AFECTIUNII  Leucemia Limfatica Cronica (LLC)       II.  INDICATII TERAPEUTICE     1.  Leucemia limfatica cronica netratata anterior  – pentru pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru  tratamentul pe bază de fludarabină – Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau  Bendamustină;      2.  Leucemia limfatica cronica refractara  – la pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab;        3.  Leucemia limfatica cronica recidivata  (definita  ca un pacient căruia i s-a administrat  minimum   un  tratament  pentru  LLC  şi  care  a  obţinut  anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parţial(ă), dar  care, după o perioadă de şase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) – Ofatumumab in asociere cu Fludarabina si Ciclofosfamida      4.  Vârsta > 18 ani;         III.  CRITERII DE INCLUDERE:     1.  Leucemie limfatica cronica diagnosticata conform criteriilor internationale cu boala activa care necesita tratament; boala activa: minim 1 criteriu IWCLL 2008 indeplinit:       a.  insuficienta medulara progresiva (dezvoltare/agravare anemie si/sau trombocitopenie)     b.  splenomegalie masiva (>6 cm sub rebordul costal) / progresiva / simptomatica     c.  limfadenopatie masiva (> 10 cm in diametrul cel mai mare) / progresiva / simptomatica     d.  	limfocitoza progresiva cu crestere >50% in 2 luni sau timp de dublare limfocitara (LDT) sub 6 luni     e.  Oricare dintre urmatoarele simptome:     o  scadere ponderala �10% in ultimele 6 luni     o  status de performanta ECOG �2 ( incapabil de munca sau de a desfasura activitati uzuale)     o  Febra >38 0  cu durata de �2 saptamani fara dovada de infectie     o  Transpiratii nocturne cu durata de >1 luna fara dovada de infectie         2.  Leucemie limfatica cronica :     a.  netratat anterior     b.  ineligibila  pentru  tratamentul  pe  baza  de  fludarabina  datorita comorbiditatilor       3.  Leucemia limfatica cronica refractara la tratamentele cu fludarabina si Alemtuzumab,     4.  Leucemie limfatica cronica recidivata     5.  Varsta peste 18 ani         IV.  CRITERII DE EXCLUDERE:     1.  Infectii severe, active     2.  Hepatita cronica VHB+ activa     3.  Hipersensibilitate la substanta activa sau la excipientii din compozitia produsului.         V.  METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE SI EVALUARE RISC :      1.  anamneza, examen clinic     2.  hemoleucograma + formula leucocitara     3.  examen medular       4.  imunofenotiparea limfocitelor din sange si/sau maduva prin  citometrie în flux   sau     5.  examen histopatologic + teste imunohistochimice     6.  testele citogenetice si de biologie moleculara aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.     7.  probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica     8.  examenele imagistice  (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului  şi  stadializarea  (stabilirea  gradului  de  extensie  al  bolii  la diagnostic).      9.  testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluati si sa primeasca acordul specialistului hepatolog.         VI.  TRATAMENT  Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.    Premedicatie  Cu 30 de minute – 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienţilor li se va administra întotdeauna premedicaţie conform următoarelor scheme de administrare:     ►  administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus     ►  administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus     ►  administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).    Doze :  LLC netratată anterior :  Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociaza cu Clorambucil sau Bendamustin    LLC refractara  Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate    perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).    LLC recidivantă  Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociaza cu Fludarabina si Ciclofosfamida    Mod de administrare :     ►  Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare.     ►  Soluţia pentru perfuzie se obtine prin dizolvare Ofatumumab in 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) si trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.     ►  Viteza de administrare a perfuziei initiale cu  300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie sa fie de 12 ml/h. Daca nu apar reactii rata de perfuzie va creste (dublare) la fiecare 30 minute pana la o viteza maxima de 400 ml/ora. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore si 30 min.     ►  Daca prima perfuzie a decurs fara incidente, la urmatoarele perfuzii se va incepe administrarea cu o rata de 25 ml/ora cu o crestere (dublare) treptata a ratei la fiecare 30 minute mpana la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore.     ►  Reactii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la  scăderea vitezei   de administrare a perfuziei.     o  În cazul unor  reactii adverse uşoare sau moderate , perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia reactiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate  continua  creşterea  vitezei  de  perfuzie  conform  procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute).     o  În cazul unei  reactii adverse severe , perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute).    Monitorizare :       ►  Evaluare preterapeutica     o  Verificarea diagnosticului     o  Determinarea stadiului bolii – examen clinic, prezenta/absenta semne B, hemograma completa     o  Inregistrare status performanta (ECOG)     o  hemoleucogramă cu formulă leucocitară;     o  alte analize de biochimie, functie renala ,  hepatica si ionograma     o  teste virale – AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV     o  optional, deletia 17 / mutatie p53     o  evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.       ►  Evaluare risc aparitie sindrom de liza tumorala cu preventia si tratarea acestuia     ►  Monitorizare hemoleucograma : a fost semnalata aparitia neutropeniei prelungite si a neutropeniei cu debut intarziat.     ►  Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne  de infecţie cu virusul hepatitic B  (VHB) prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc  înainte de iniţierea  tratamentului cu Ofatumumab.     o  În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei  infecţii anterioare cu VHB  (AgHBs negativi,   anticorpi   anti-HBc   pozitivi),   se   solicita   consult gastroenterologie/boli  infectioase  pentru  supravegherea  şi  iniţierea terapiei antivirale pentru VHB.     o  Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie  monitorizaţi  pentru semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B  în timpul tratamentului  cu Ofatumumab şi  timp de 6-12 luni după  administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.       ►  Pacienţii cu  antecedente de boală cardiacă  trebuie monitorizaţi atent.      Modificari de doze :       toxicitate renala – nu sunt studii, nu se recomanda ajustarea dozelor in caz de insuficienta renala usoara sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min       toxicitate hepatica – nu sunt studii, nu se recomanda ajustare doze         VII.  CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE     ►  Evaluarea eficacitatii terapeutice se face pe baza  criteriilor de răspuns  recomandate in Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al National Cancer Institute Working Group  (NCIWG).          VIII.  CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI     ►  Hipersensibilitate  la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi.        ►  Reacţii severe si recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab.     ►  Suspiciunea de  leucoencefalopatie multifocală progresivă .     ►  Reactivarea  hepatitei B  în timpul tratamentului cu ofatumumab.     ►  Aparitia de  aritmii cardiace grave  sau care pun viaţa pacientului în pericol.     ►  Semne de progresie a bolii         IX.  PRESCRIPTORI    Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.”       19.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 176 cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM se modifică şi va avea următorul cuprins:    „DCI: NILOTINIBUM  I.Indicatie:  1. Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv  (Ph+)        II.  Criterii de includere:  Nilotinib este indicat pentru tratamentul pacienţilor  adulţi  cu:     -  leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia, în  fază cronică ,  recent diagnosticată ,     -  leucemie granulocitara cronica (LGC) cu cromozom Philadelphia, în fază  cronică sau accelerată , care prezintă  rezistenţă sau intoleranţă  la terapie anterioară.       III.  Criterii de excludere de la tratament:     -  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi         IV.  Tratament:     A.  Doze:     -  Doza recomandată de Nilotinib este:     o  300 mg  de  două ori pe zi  la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică (tratament de  primă linie ),      o  400 mg  de  două ori pe zi  la pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată,  care  prezintă  rezistenţă  sau  intoleranţă  la  terapie anterioară (tratament de  linia a doua ).        -  Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.     -  Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.       B.  Ajustări sau modificări ale dozei :      -  In  cazul  apariţiei    manifestărilor  toxice  hematologice      (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boala poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea dozei (vezi tabel 1):        Tabelul 1  Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie     LGC în fază cronică, recent diagnosticată, în cazul administrării dozei de 300 mg de două  ori  pe  zi şi  LGC care prezintă rezistenţă    sau  intoleranţă la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de  400 mg de două ori pe zi    NAN* < 1,0 x 10 9 /l  şi/sau numărul de trombocite  < 50 x 10 9 /l        CML care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi    NAN* < 0,5 x 10 9 /l  şi/sau  numărul de trombocite  < 10 x 10 9 /l          1.  	Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt şi hemoleucograma trebuie monitorizată.     2.  Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10 9 /l şi /sau numărul de trombocite > 50 x 10 9 /l.     3.  	Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.       1.  Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt şi hemoleucograma trebuie monitorizată.     2.  	Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10 9 /l şi /sau numărul de trombocite > 20 x 10 9 /l.     3.  	Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.     *  NAN = numărul absolut de neutrofile     -  Dacă apar manifestări de   toxicitate  non-hematologică  , moderate sau severe, semnificative clinic:     o  trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice.     o  dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată.       -    Creşteri ale valorilor lipazemiei  :     o  in cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.     o  valorile lipazemiei trebuie  testate lunar  sau după cum este  indicat clinic.        -   Creşteri ale valorilor bilirubinemiei   şi ale concentraţiilor plasmatice ale     transaminazelor hepatice  :     o  in cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.       o  valorile  bilirubinemiei  şi  ale  concentraţiilor  plasmatice  ale transaminazelor hepatice trebuie  testate lunar  sau după cum este  indicat clinic.          V.   Monitorizarea tratamentului   :      -  definirea  raspunsului  la  tratament  si  monitorizarea  se  face  conform recomandarilor ELN (European Leukemia Net)     -  precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.     -  Hipokaliemia  şi  hipomagneziemia  trebuiesc   corectate  înainte  de administrarea nilotinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.       VI.  Criterii de intrerupere a tratamentului:     ■  Intoleranta la tratament     ■  Esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente.         VII.  Prescriptori:     -  iniţierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz     -  continuarea  tratamentului  se  face  de  către  medicul  hematolog  sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi ”         20.  La protocolul terapeutic corespunzator pozitiei nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM, se modifică şi va avea următorul cuprins:    ”DCI: RUXOLITINIBUM    I.Indicatie:     -  Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică),     -  Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE).         II.  Criterii de includere:     -  tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:     o  mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),     o  mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.         III.  Criterii de excludere de la tratament:     1.  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi     2.  Sarcina     3.  Alaptare         IV.  Criterii de diagnostic:     A.  Mielofibroza primara (  Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):      -  Criterii majore  (obligatorii):      o  Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică     o  Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide       o  Evaluarea  JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.       -  Criterii aditionale  (pentru diagnostic e necesar sa fie indeplinite minim 2 criterii din 4):      o  Leucoeritroblastoza     o  Creşterea nivelului seric al LDH     o  Anemie     o  Splenomegalie palpabilă         B.  Mielofibroza secundara post Policitemia Vera (PV) si post Trombocitemie Esentiala  (TE) (Conform  IWG-MRT  (International  Working  Group  for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))        -  Post PV:     o  Criterii necesare  (obligatorii):      ■  Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS     ■  Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4)       o  Criterii aditionale  (pentru diagnostic e necesar sa fie indeplinite minim 2 criterii din 4):      ■  Anemia sau lipsa necesitatii flebotomiei în absenta terapiei citoreductive     ■  Tablou leucoeritroblastic în sangele periferic     ■  Splenomegalie evolutiva     ■  Prezenta a minim unul din trei simptome constitutionale: pierdere în greutate>10% in 6 luni, transpiratii nocturne, febra >37.5 0  de origine necunoscuta         -  Post TE:     o  Criterii necesare  (obligatorii):      ■  Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS     ■  Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4)       o  Criterii aditionale  (pentru diagnostic e necesar sa fie indeplinite minim 2 criterii din 5):      ■  Anemia şi scaderea hemoglobinei fata de nivelul bazal     ■  Tablou leucoeritroblastic în sangele periferic     ■  Splenomegalie evolutiva     ■  Prezenta a minim unul din trei simptome constitutionale: pierdere în greutate, transpiratii nocturne, febra de origine necunoscuta     ■  Valori crescute ale LDH           V.  Tratament:  Doze:     -  doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este:     o   	 15 mg  de  două ori pe zi , pentru pacienţii cu un număr de  trombocite între 100000/mm 3  şi 200000/mm 3  , şi      o  20 mg  de  două ori pe zi , pentru pacienţii cu un număr de  trombocite  de   peste 200000/mm 3 .     o   există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite  între 50000/mm 3  şi <100000/mm 3  . Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de  5 mg  de  două ori pe zi , fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi.     Ajustarile dozei:       -  Dozele trebuiesc  crescute treptat  pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate.     -   Tratamentul  trebuie   oprit  în  cazul  unui  număr  de  trombocite  sub 50000/mm 3   sau al unui număr absolut de  neutrofile sub 500/mm 3  . După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.      -  Reducerea dozei  trebuie avută în vedere dacă  numărul de trombocite scade sub  100000/mm 3  ,  cu  scopul  de  a  evita  întreruperile  dozei  din  cauza trombocitopeniei.      -  Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat,  dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi .     -  Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni  de tratament, iar   ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni .      -  Doza maximă  de Ruxolitinib este de  25 mg de două ori pe zi     -  La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.     -  La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii.    Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.     Monitorizarea tratamentului   :      -  inainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o  hemogramă   completă  ( inclusiv numărarea separată a leucocitelor) .     -  hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuata la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice.  Criterii de intrerupere a tratamentului:     ■  tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii  splinei  sau  o  îmbunătăţire  a  simptomelor  de  la  începerea tratamentului.     ■  tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinica dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.     ■  Intoleranta la tratament           VI.  Prescriptori:       1.  iniţierea se face de către medicii din specialitatile hematologie (sau oncologie medicală, după caz )     2.  continuarea  tratamentului  se  face  de  către  medicul  hematolog  sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.”         21.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se se modifică şi va avea următorul cuprins:    „ DCI: BRENTUXIMAB VEDOTIN    I.INDICA,II TERAPEUTICE:       -  Tratamentul pacienţilor  adulţi  cu  limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:      o  după transplant  de celule stem autologe (TCSA) sau      o  după cel puţin două tratamente  anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.        -  Tratamentul pacienţilor  adulţi  cu  LH CD30+  care prezintă  risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:      -  Tratamentul pacienţilor  adulţi  cu  limfom anaplastic cu celule mari sistemic   (LACMs),  recidivat sau refractar .    II.DIAGNOSTIC:  Diagnosticul patologic  trebuie realizat cu respectarea  clasificării OMS  dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.      -    În  Limfomul  Hodgkin  clasic  ,  prezenţa   celulelor  Hodgkin  şi  Reed- Sternberg (HRS ) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce  detecţia de celule limfocitare predominante  (LP - care  exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30 ) este necesară pentru diagnosticul   NLPHL  . Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea  Europeană  de  Oncologie  în  2014  sunt  supuşi  efectuării următoarelor   investigaţii paraclinice si de laborator obligatorii  , necesare indicaţiei terapeutice:     o  computer  tomografie   al  toracelui  şi  abdomenului  (procedură obligatorie);      o  tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă  (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi si ca stadializare (in functie de accesibilitate)      o  datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune  biopsia de măduvă osoasă ;     o  hemograma ,  proteina C reactiva ,  fosfatazei alcalina serica ,  lactat dehidrogenaza ,  enzimele hepatice  şi  albumina , sunt obligatorii;      o  testări privind prezenţa  virusurilor hepatice B, C şi HIV  sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de recomandare A);     o   stadializarea   se realizează conform  clasificării Ann Arbor  în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin);        o  testarea  funcţiilor cardiace  şi  pulmonare  anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung;     o  chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent  fertilitatea,  de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.       -   Diagnosticul LACMs   trebuie să fie confirmat de un   expert hematopatolog   care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).      III.CRITERII DE INCLUDERE:     -  Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30 ,  recidivat sau refractar ,  după TCSA  (transplant de celule stem autologe)  sau după cel puţin două tratamente   anterioare  când  TCSA  sau  chimioterapia  cu  mai  multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.      -  Pacienţi  adulţi  cu  Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30 , care prezintă  risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:     o  pacientii care nu au obtinut remisiunea completa dupa terapia de prima linie     o  pacientii care au recazut sub 12 luni de la obtinerea raspunsului complet la terapia de prima linie     o  pacientii care au la recadere situs-uri extraganglionare (chiar daca recaderea este dupa 12 luni de la raspunsul terapeutic complet).     o  pacientii care dupa recadere au avut simptome B inainte de transplantul autolog     o  pacientii care au avut doua sau mai multe terapii de salvare anterior transplantului autolog       -  Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)       IV.  CRITERII DE EXCLUDERE:     -   hipersensibilitate   la Brentuximab vedotin;      -   administrarea  concomitentă  de  bleomicină    şi  brentuximab  vedotin determină toxicitate pulmonară.          V.  TRATAMENT:    DOZE:     -   Doza iniţială   recomandată de Brentuximab vedotin        o  Doza recomandată este de  1,8 mg/kg , administrată ca  perfuzie intravenoasă  timp de  30 de minute  o dată  la 3 săptămâni .     o  Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu  insuficienţă renală severă şi/sau  cu  insuficienţă hepatică  este de  1,2 mg/kg  corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.     o  Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului    reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre  100 kg .     o  Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).    Ajustări ale dozei       -  Doza trebuie administrată cu  întârziere dacă se manifestă neutropenie  în timpul tratamentului:     o  se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN - 1.500/mm 3 ; < LIN -1,5 x 10 9 /l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mm 3 ; < 1,5 -  1,0 x 10 9 /l);     o  se întrerupe doza până când toxicitatea devine � grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mm 3 ; < 1,0-0,5 x 10 9 /l) sau 4 (< 500/mm 3 ; < 0,5 x 10 9 /l).  Se  consideră  factorii  de  creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul3 sau Gradul4.     ■  LIN=limita inferioara a valorilor normalului         -  Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică  în timpul tratamentului:      o  se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei);     o  se întrerupe doza până când toxicitatea � grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene);     o  se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.    MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:     -   Pacienţii trebuie  monitorizaţi cu atenţie  pentru identificarea semnelor sau  simptomelor  noi  sau  de  agravare  neurologică,  cognitivă  sau comportamentală,  care  pot  sugera  apariţia    leucoencefalopatiei   multifocale  progresică   (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic  de  leucoencefalopatie  multifocală  progresivă  (LMP) se intrerupe definitiv tratamentul.      -  Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.     -  Monitorizarea  functiei  pulmonare;  in  cazul  în  care  apar  simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de    brentuximab  vedotin  în  timpul  evaluării  şi  până  la  îmbunătăţirea simptomelor.     -  Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste.     -  Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după  perfuzie.  Dacă  apare  o  reacţie  anafilactică,  administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.     -  Sindromul Stevens-Johnson  şi necroliza epidermică toxică aufost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.     -  Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală     -  Monitorizare gastro-intestinala (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie)     -  Monitorizarea functiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.     -  Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.     -  Atentie in cazul pacientilor care respectă o  dietă cu restricţie de sodiu , deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;     -  Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt.     -  Alaptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.     -   Oprirea tratamentului   cu Brentuximab vedotin:      -  decizia pacientului  de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale;      -  decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul  intoleranţei la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicitatii majore  sau  progresiei de boală  (lipsă răspuns);             VI.   PRESCRIPTORI:    Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală”         22.  	Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27) DCI: IBRUTINIBUM, se modifică şi va avea următorul cuprins:  ”DCI: IBRUTINIBUM  DEFINITIA AFECTIUNII  :      -  Leucemie limfatica cronica (LLC) şi     -  limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.    CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT     (1)  pacienti  adulti  (peste 18 ani) cu  LLC -  în  monoterapie,  ca tratament de  primă linie      (2)  pacienti  adulti  (peste 18 ani) cu  LLC care au primit anterior cel putin o linie   de tratament - în  monoterapie      (3)  pacienţii  adulti  (peste 18 ani) cu  LCM  care  nu au raspuns  sau  au recazut  dupa tratamentul administrat anterior - în  monoterapie      (4)  boala activa :  minim 1 criteriu  IWCLL 2008 indeplinit      (5)  diagnostic confirmat  de LLC/ sau LCM (prin  imunofenotipare  prin citometrie in flux sau examen histopatologic cu  imunohistochimie )     CRITERII DE EXCLUDERE     -  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.     -  sarcina     -  Insuficienta hepatica severa clasa Child Pugh C        TRATAMENT    Doze     1.  Pentru  LLC  doza de ibrutinib recomandata este de  420mg (3 capsule de 140mg) odata pe   zi , administrate oral      2.  Pentru  LCM  doza de ibrutinib recomandata este de  560mg (4caps de 140mg) odata pe zi ,    administrate oral    Mod de administrare  Ibrutinibul trebuie administrat oral odata pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Se pot lua inainte sau dupa masa.    Contraindicatii     -  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.     -  sarcina     -  La pacienţii trataţi cu IBRUTINIB este  contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare.     Ajustarea dozelor     -  tratamentul cu ibrutinib trebuie  intrerupt  pentru oricare  toxicitate non- hematologica grd =3, neutropenie grd =3 cu infectie sau febra sau     toxicitate hematologica grd.4.  Dupa rezolvarea completa sau reducerea toxicitatii la grd1, tratamentul se reia cu aceeasi doza. Daca toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps(140mg)/zi; daca este nevoie, doza zilnica se mai poate reduce cu o capsula/zi.      -  dacă toxicitatea persista sau reapare dupa 2 reduceri de doza, se renunta la tratamentul cu ibrutinib.     -  pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.     -  insuficienţa renală - nu este necesara ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienta renala. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IBRUTINIB se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate.     -  insuficienţa hepatică - la pacienţii cu functia hepatica afectata usor sau moderat (Child- Pugh cls A şi B) doza recomandata este de 280 mg, respectiv  140  mg,  cu  monitorizarea  semnelor  de  toxicitate.  Nu  este recomandata administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfunctie hepatica severa.     -   Interacţiuni medicamentoase   - Medicamentele care au un mecanism de actiune care inhiba puternic sau moderat CYP3A potenteaza actiunea ibrutinib şi trebuie evitate. Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea medicament se recomanda intreruperea temporara a ibrutinib sau reducerea dozei la 140 mg (1caps)/zi cu monitorizare atenta. Nu este necesara ajustarea dozei cand se asociaza cu medicamente care inhiba usor CYP3A.     Perioada de tratament.  Tratamentul va fi administrat atata timp cat se observa un beneficiu clinic sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.     MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ( PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI SI   PERIODICITATE)   Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra şi infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non- hematologica.  Se recomanda controlul lunar sau la nevoie mai frecvent, al hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica (la aprecierea medicului) a EKG (pentru estimarea intervalului QT)..  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz.  Se va monitoriza lunar hemoleucograma completă - citopenie.  La pacienţii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterial, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi ECG.  Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorala.  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non- melanom.    Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala.    CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI LA TRATAMENT  Eficienţa tratamentului cu ibrutinib in LLC şi LCM se apreciază după:     -  	criterii hematologice: disparitia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei- şi     -  clinic: reducerea/disparitia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.  CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI  Tratamentul cu ibrutinib se intrerupe:     -  cand apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic;     -  cand apare toxicitate inacceptabila sau toxicitatea persista dupa doua scaderi successive de doza;     -  cand pacientul necesita obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;     -  sarcina.  PARTICULARITĂ,I     -   Limfocitoza   ca efect farmacodinamic      o  după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC trataţi cu IBRUTINIB, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de � 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mcl), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.     o  această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice.     o  apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu IBRUTINIB (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC.  ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE.       -  IBRUTINIB   nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de       Sevilia  .     -   Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K nu   trebuie administraţi concomitent cu IBRUTINIB. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi   uleiul de   peşte   şi   preparatele cu vitamina E.      -   Tratamentul cu IBRUTINIB   trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3-   7 zile pre- şi post-operator   în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare.      -  În caz de   leucostază     trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu IBRUTINIB.     -  In prezenta semnelor de boala pulmonara interstitiala (BPI) se intrerupe tratamentul cu ibrutinib si se administreaza tratament specific; daca simptomatologia persista se vor lua in considerare riscurile si beneficiile    tratamentului cu ibrutinib si in cazul continuarii tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.     -  La pacientii cu fibrilatie atriala cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea in vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.     -  La pacientii cu fibrilatie atriala preexistenta ce necesita terapie anticoagulanta se vor lua in considerare alternative terapeutice la ibrutinib.     -  La pacientii cu risc de scurtare suplimentara a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom in antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie facuta cu multa precautie si monitorizare atenta     -  In timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze mijloace de contraceptie     -  alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu ibrutinib    PRESCRIPTORI     -  Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală, daca in judet nu exista hematologi).     -  Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, sau oncolog”              23.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 221 cod (R03AL05) DCI: COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) se  modifică şi va avea următorul cuprins:    DCI: COMBINA,II (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)     I.  Indicaţie terapeutică:  BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreţinere     II.  Diagnostic:  Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:     -  spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub limita inferioară a normalului     -  istoric de expunere la factori de risc (fumat >20PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)     -  adult     -  simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2):     o  dispnee     o  şi/sau tuse cronica     o  şi/sau productie de sputa     o  constricţie toracică       -  absenţa criteriilor de astm       III.  Criterii de includere:     1.  Vârsta peste 18 ani     2.  Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus     3.  Unul din (anexa 1) :      a)  Grup GOLD B     -  	pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune (LAMA sau LABA)     -  terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de  � 2)       b)  Grup GOLD C       -  	pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).     -  	înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS       c)  Grup GOLD D         -  tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D     -  	tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS       IV.  Criterii de excludere:     -  Intoleranţă la substanţele active sau l oricare dintre excipienţi.     -  Refuzul pacientului.       V.  Tratament:  Doze:  Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore   Durata:  Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei si/sau reducerii numarului de exacerbari).      VI.  Monitorizarea tratamentului:  Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacitatii.     VII.  Întreruperea tratamentului:     a.  Decizia pacientului de a intrerupe tratamentul.     b.  Decizia medicului de întrerupere a tratamentului in cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient       VIII.  Contraindicaţii:  Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active     IX.  Prescriptori:    Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.    ANEXA Nr. 1    Clasificarea BPOC în grupuri GOLD  Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 şi/sau CAT <10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)  Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC � 2 şi/sau CAT>10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)  Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 şi/sau CAT <10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)  Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC � 2 şi/sau CAT>10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)    Note:    BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.    VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic si evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1-4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20-30 minute după administrarea a 400 µg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare).    Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adiţională specifică.    Exacerbare severă este definită prin una din:  -spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC  -prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC    Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durata trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.    LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durata lunga de actiune LABA (Long Acting �2-agonist) = �2-agonist cu durata lunga de actiune  ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator    ANEXA Nr. 2  Scala CAT pentru evaluarea simptomelor         Pentru fiecare întrebare se marcheză cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea        EXEMPLU: Mă simt foarte bine          Mă simt foarte rău      SCOR      Nu tuşesc niciodată         0    1    2    3    4    5    Pieptul meu este plin de mucus/secreţii          Nu am secreţii/mucus         0    1    2    3    4    5    Imi simt pieptul foarte încărcat          Nu imi simt pieptul încărcat deloc           0      1      2      3      4      5    Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scarile          Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scarile           0      1      2      3      4      5    Mă simt foarte limitat în desfăşurarea activităţilor casnice          Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea activităţilor casnice           0      1      2      3      4      5    Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiţiei mele                      pulmonare          Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiţiei mele pulmonare           0      1      2      3      4      5    Nu pot dormi din cauza condiţiei mele pulmonare          Am multă energie         0    1    2    3    4    5    Nu am energie deloc            Scorul Total         Scala mMRC pentru măsurarea dispneei       Grad    Descriere      0    Am respiraţie grea doar la efort mare      1    Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină        2    Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu      3    Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat      4    Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă,sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă  dezbrac     Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc.”       24.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223 cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB se modifică şi va avea următorul cuprins:    „DCI: OBINUTUZUMAB  l. Indicaţia terapeutică  Leucemie limfocitara cronica (LLC)  Obinutuzumab administrat  în asociere cu clorambucil  este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC)  netratată anterior  şi cu  comorbidităţi  care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă.  ll. Criterii de includere în tratament       La pacienţii cu LLC si indicatie de initiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici un tratament şi care au alte afecţiuni care induc intoleranţa la administrarea unei doze complete de fludarabină.  lll. Criterii de excludere       -  Hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament     -  Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată atenţie atunci când se ia în considerare utilizarea Obinutuzumab la pacienţii cu infecţii recurente sau cronice în antecedente     -  Pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu Obinutuzumab     -  Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial     -  Nu se administrează Obinutuzumab copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informaţii privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă  lV. Tratament  Doze:      -   Leucemie limfocitară cronică (LLC) : se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile.       În  Ziua 1  din  primul ciclu  de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab. Se va monitoriza cu atenţie pentru a putea depista reacţiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).     ■  Dacă nu apare vreo reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeaşi zi.     ■  Dacă apare o reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze va fi administrat în Ziua 2.         Schemă standard de tratament:     ■  Ciclul 1 de tratament – va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:     •  Ziua 1 – o parte a primei doze (100 mg)     •  Ziua 2 sau Ziua 1 (continuare) – restul primei doze, 900 mg     •  Ziua 8 – doză completă (1000 mg)     •  Ziua 15 – doză completă (1000 mg)       ■  Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 – o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:     •  Ziua 1 – doză completă (1000 mg).            Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)  Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare  9  de limfocite circulante [> 25 x 10 /l] şi/sau insuficienţă renală [Cl cr  <70 ml/min]) au  risc de SLT şi trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia:     o  hidratare corespunzătoare     o  uricozurice (de exemplu,  alopurinol ) sau     o  urat-oxidază (de exemplu,  rasburicază  începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea tratamentului.      Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)     -  Ziua 1, ciclul 1 :      -  corticosteroizi i.v:  obligatoriu pentru pacienţii cu LLC , - cu o ora înainte de    Obinutuzumab (100mg prednison/prednisolon sau 20mg dexametazonă sau 80mg metilprednisolon)     -  	analgezic/antipiretic oral – cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000mg acetaminofen/ paracetamol)     -  antihistaminic – cu 30 minte înainte de Obinutuzumab (50mg difenhidramină)         -  Ziua 2, ciclul 1 :      -  	corticosteroizi i.v. – cu o oră înainte de Obinutuzumab (100mg prednison/ prednisolon sau 20mg dexametazonă sau 80mg metilprednisolon)     -  	analgezic/antipiretic oral – cu 30 minute înainte (1000mg acetaminofen/ paracetamol)     -  antihistaminic – cu 30 minute înainte ( 50mg difenhidramină)       -  	se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab şi în decursul primei ore după administrare, datorită posibilităţii de apariţie a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.         V.  Monitorizarea tratamentului       •  Înainte de iniţierea tratamentului:     o  Hemoleucogramă cu Formulă leucocitară     o  Biochimie: funcţia renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) şi acidului uric, transaminze ( TGO, TGP), fosfataza alcalină.     o  Evaluare cardiologică ( EKG, ecocardiografie)     o  Evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)       •  Periodic:     o  Hemoleucograma cu formulă leucocitară     o  Biochimie: funcţie renală ( creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO,  TGP), fosfataza alcalină     o  Ionograma: potasiu seric     o  Reevaluare cardiologică (EKG, Ecocardiografie) la nevoie     o  Evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) la nevoie  Vl. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab:     o  lipsa de raspuns     o  intoleranta      Vll. Prescriptori : Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală.”      25.  	 Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224 cod (L01XE24): DCI PONATINIB se modifică şi va avea următorul cuprins:     „DCI: PONATINIB    l. Indicaţii terapeutice     -  Pacienţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I       -  Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistenţă la dasatinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I.    ll. Criterii de includere în tratament     -  Adulţi cu  Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastica acută , care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutaţie genetică denumită mutaţie T315I:     -  leucemie mieloidă cronică (LMC )     -  leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)    lll. Criterii de excludere     o  copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani     o  alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament     o  gravide – decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să foloseasca metode de contraceptie eficace pentru a evita o posibila sarcina, iar barbatilor li se va recomanda sa nu procreeze pe parcursul tratamentului)    lV. Tratament Doze       -  doza iniţială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile  comprimate filmate de 45 mg)     -  trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienţii cu LMC- fază cronică care au obţinut un răspuns citogenetic major.     -  doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică     -  în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite şi factorii de creştere hematopoietici     -  tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile  Ajustari ale dozei :   Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice şi non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării:     -  pentru pacienţii cu reacţii adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creşterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate iniţial, conform indicaţiilor clinice.     -  când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei:       o  creşterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentraţiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45mg, se întrerupe tratamentul şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la � Gradul 1;       o  Pancreatită de gradul 3: Apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2;     o  Pancreatită de gradul 4: se opreşte administrarea ponatinib.       -  când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10 9 /l sau trombocite < 50 x 10 9 /l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib:     o  prima apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza iniţială de 45 mg după refacerea NAN � 1,5 x 10 9 /l şi trombocite � 75 x 10 9 /l     o  a doua apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN � 1,5 x 10 9 /L şi trombocite � 75 x 10 9 /L     o  a treia apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN � 1,5 x 10 9 /l şi trombocite � 75 x 10 9 /l         -  in cazul reacţiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienţii ale căror reacţii adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib şi se poate avea în vedere creşterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariţia reacţiei adverse, conform indicaţiilor clinice).       -  afectarea funcţiei hepatice: (creştere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normala; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată modificarea dozei de ponatinib     o  apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se monitorizează funcţia hepatica. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la � Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor normale  pentru  laborator)  sau  după  recuperare  la  gradul  anterior tratamentului     o  apariţie la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia cu doza de 15 mg după recuperare la � Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului     o  apariţie la doza de 15 mg: se opreşte administrarea ponatinib     o  creşterea AST sau ALT � 3 × VN concomitent cu creşterea bilirubinei > 2        × VN şi a fosfatazei alcaline < 2 × VN: se opreşte administrarea ponatinib    V. Monitorizarea tratamentului     ■  înaintea începerii tratamentului     -  evaluarea funcţiei cardiace si vasculare.     -  hemoleucogramă completă     -  lipaza.     -  markerii virali (Ag HBs)     -  evaluarea funcţiei hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală.       ■  periodic     -  	hemoleucograma completă ( primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicaţiilor medicului.     -  lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni şi apoi periodic     -  status-ul cardiovascular        Definirea  raspunsului  la  tratament  si  monitorizarea  se  face  conform recomandarilor ELN (European Leukemia Net) curente.    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib     -  hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament     -  in cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului     -  reactii adverse severe ( pancreatita grad 4; insuficienta hepatica severa; ocluzie vasculara,etc.)     -  in cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului     -  esecul terapeutic este definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente.    Vll. Prescriptori:  Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.”        26.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 225 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG se modifică şi va avea următorul cuprins:    „ DCI: ELTROMBOPAG    l. Indicaţia terapeutică:     1.  Eltrombopag este indicat pentru tratamentul  adulţilor  cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică  splenectomizaţi  care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).     2.  Eltrombopag poate fi luat în considerare în tratamentul de linia a doua a adulţilor    nesplenectomizaţi  pentru care  tratamentul chirurgical este contraindicat .     ll. Criterii de includere în tratament:     1.  pacienti  adulţi  cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică  splenectomizaţi  care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).     2.  tratamentul de linia a doua a adulţilor  nesplenectomizaţi  pentru care  tratamentul chirurgical este contraindicat .    lll. Criterii de excludere     -  hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament  lV. Tratament Doze:     o  Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.     o  Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite       o  Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite � 50000/µl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar.     o  doza uzuală iniţială la persoane cu  PTI  este de  un  comprimat de 50 mg  Eltrombopag pe zi. Daca pacientul provine din Asia de Est (pacienţi chinezi, japonezi, taiwanezi, tailandezi sau coreeni) poate fi necesar să începerea tratamentului cu o  doză mai mică, de 25 mg .  Administrare:     -  se înghite comprimatul întreg, cu apă     -  	cu  4 ore înainte  de a lua Eltrombopag şi timp de  2 ore după ce  se administreaza Eltrombopag:  nu  se consumă nimic din următoarele:     -  produse lactate,  precum brânză, unt, iaurt sau îngheţată      -  lapte sau cocteiluri de lapte,  băuturi ce conţin lapte, iaurt sau frişcă      -  	 antiacide,   care sunt un tip de medicamente pentru indigestie şi arsuri la stomac      -  	unele  suplimente cu minerale şi vitamine,  care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu,seleniu şi zinc ; dacă se consumă, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul pacientului.       -  	 administrarea medicamentul se va face imediat  ce s-a amestecat pulberea cu apă. Dacă nu se va administra  în maximum 30 minute , va trebui preparată o nouă doză.  Ajustarea dozelor:     -  	 ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.      -  	 trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.           Asociere:   Eltrombopag  poate  fi  asociat  altor  medicamente  pentru  PTI.  Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.   V. Monitorizarea tratamentului: Înaintea iniţierii tratamentului     -  control oftalmologic pentru cataractă     -  hemoleucograma completa (inclusiv numărul de trombocite, frotiu din sange periferic)     -  examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina)     -  la pacienţii nesplectomizaţi, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia.    Periodic  (ritmicitate stabilita de medic):      -  control oftalmologic pentru cataractă     -  	hemoleucograma completa (inclusiv numărul de trombocite si frotiu din sange periferic) repetata la anumite intervale de timp .     -  	examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina), feritina (sau sideremie si CTLF),     -  	in caz de asociere interferon cu Eltrombopag se va monitoriza apariţia oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după oprirea    tratamentului cu Eltrombopag.     -  monitorizarea cardiacă      Vl. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag (Eltrombopag)     -  dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.     -  pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.     -  functia hepatica trebuie evaluata inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic; tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (� 3 x LSVN la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau � 3 x faţă de valorile iniţiale la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt:     ■  progresive sau     ■  persistente timp de � 4 săptămâni sau     ■  însoţite de creşterea bilirubinei directe sau     ■  însoţite  de  simptome  clinice  de  leziune  hepatică  sau  dovezi  de decompensare hepatică.       -  la întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei.    Vll. Prescriptori  Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog. (din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului).”       27.  La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 228 cod (J05AX65-G7)  DCI: Combinaţii (Ledipasvirum+Sofosbuvirum),  punctul III, litera a, se modifică după cum urmează :  ” a. Stabilirea etiologiei     ■  Anticorpi anti VHC- pozitivi     ■  Viremie detectabilă (peste limita de detecţie-15 uI/ml – dar indiferent de valoare).”         28.  După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238 cod (A16AB10) DCI: VELAGLUCERASE ALFA cu următorul cuprins:    „ DCI: VELAGLUCERASE ALFA             Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de subtituţie enzimatică (TSE) pe termen lung, pentru pacienţii care prezintă boala Gaucher de tip 1.       I.  Indicaţii         criterii):  a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani:       Retard de creştere       Hepatosplenomegalia simptomatică       Hb < 10g/dl         II.  Criterii de includere (prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele                neutrofile < 500/ mm³ sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii)       boala osoasă simptomatică  b. Criteriile de includere în terapia pentru adulţi       Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic       Pancitopenie acută       Hb < 8,5 g/dl       Trombocite < 60.000/mm³       număr de neutrofile < 500/ mm³ sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii)       Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.    III. Criterii de excludere din terapie         trombocitopenia < 60.000/mm³         □    greaţă,  cefalee,  febră,  tahicardie,  urticarie,  dispnee,  dureri  precordiale,    Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale,    angioedem, sinteză de anticorpi faţă de VPRIV.    □    (60 U / kg la fiecare două săptămâni) constand în lipsa unei îmbunătăţiri sau    Absenţa unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament    înrăutăţirea semnelor clinice şi a parametrilor de laborator în baza cărora a fost indicat tratamentul:     a)  splenomegalia;     b)  hepatomegalia;     c)  boala osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologic);     d)  hemoglobina (g/ dl);     e)  numărul de trombocite (mii/mmc).      □   Lipsa de compliantă la tratament;       IV.  Tratament            administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr- un filtru de 0.22 µm.    Doza recomandată este de 30-60 unităţi/kg (în funcţie de gradul de severitate a bolii),       terapeutice de la 15 la 60 unităţi/kg la fiecare două săptămâni.    Ajustările dozajului  pot fi făcute individual, în baza obţinerii şi menţinerii obiectivelor          Gaucher de tip 1 pot fi mutaţi pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând acelaşi dozaj şi aceeaşi frecvenţă), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.    Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala       Obiective terapeutice       V.  Monitorizarea pacienţilor afectaţi de boala Gaucher     1.  Anemia*:     -  hemoglobina trebuie sa creasca dupa 1-2 ani de TSE la:  � 11 g/dl (la femei si copii);  � 12 g/dl (la barbati)       2.  Trombocitopenia*:     -  fara sindrom hemoragipar spontan;     -  trombocitele trebuie sa creasca dupa 1 an de TSE:  de cel putin 1,5 ori (la pacientii nesplenectomizati); la valori normale (la pacientii splenectomizati)         3.  Hepatomegalia*     -  obtinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN  1)      -  reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (dupa 1-2 ani de TSE)  30-40% (dupa 3-5 ani de TSE)       4.  Splenomegalia*     -  obtinerea unui volum splenic � 2-8xN  2)      -  reducerea volumului splenic cu: 30-50% (dupa primul an de TSE)  50-60% (dupa 2-5 ani de TSE)       5.  Dureri osoase*     -  absente dupa 1-2 ani de tratament       6.  Crize osoase*     -  absente       7.  Ameliorare neta a calitatii vietii     8.  La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de crestere     -  pubertate normala    * International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014    Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu boală Gaucher           Pacienti fara terapie de substituţie enzimatică    Pacienti cu terapie de substituţie enzimatică      Care NU au atins tinta terapeutica    Care au atins tinta terapetic a      In momentul schimbarii dozei sau in prezenta unei complicatii clinice semnificative      La fiecar e 12 luni    La fiecar e 12-  24  luni    La fiecar e 3 luni      La fiecare 12-24 luni    La fiecare 12-24  luni      Hemoleucograma          Hb    X        X        X    X      Nr. trombocite    X        X        X    X      Markeri biochimici Chitotriozidaza , sau alţi markeri disponibili     X        X        X    X      Evaluarea organomegaliei*          Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)        X        X    X    X      Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric)        X        X    X    X      Evaluarea bolii osoase          1. IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral)        X        X    X    X              X    X X        X    X X    X    X X    X    X X      3. DEXA (de coloana lombara si de col femural)        X        X    X    X      5. Ecocardiografie   inclusiv masurarea PSDV        X        X    X          Teste bio-umorale***    X            X    X    X      Calitatea vietii          SF-36 Health Survey (sanatate la nivel functional si stare de bine)    X            X    X    X        2.  Rgr.: - femur (AP- bilateral)     -  coloana vertebrala (LL)     -  pumn si mana (pentru pacienti cu varsta egala sau sub 14 ani)      * organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de  valoarea normala   corespunzatoare pacientului: pentru  ficat  = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru  splina   = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100  ** IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de acelaşi medic specialiyat în această direcţie, cu încadrare în grade de severitate Terk şi stadii Dusseldorf  ***TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfataza alcalină  NOTĂ:       Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial in centrele judeţene nominalizate şi anual în Centrul Naţional de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalului de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca.           VI.  Prescriptori:  medicul din specialitatea gastroenterologie, hematologie, şi pediatrie.”          29.  După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03) DCI: ATALURENUM cu următorul cuprins:      
 „DCI ATALUREN I.INDICA,II TERAPEUTICE 
 Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 5 ani şi peste cu distrofie musculară Duchenne determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adauga tratamentului preexistent, incluzand tratamentul cu corticosteroizi., terapia fizica. 
 Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren .  
  
 Pacientilor, parintilor sau tutorilor legali (in funcţie de varsta pacientului) trebuie sa li se prezinte criteriile de includere si excludere din tratamentul cu Ataluren, inainte de inceperea tratamentului ! 
  
    II.  CRITERII DE INCLUDERE*     o  VARSTA: pacienţi cu vârsta de 5 ani şi peste     o  DIAGNOSTIC : distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD)  (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică)     o  ETAPA EVOLUTIVA : pacientul trebuie sa aiba capacitate de deplasare pastrata (merge 10 paşi fără sprijin)     o  CONSIMTAMANT INFORMAT: tratamentul va fi inceput numai dupa ce pacientii  /parintii sau tutorii au semnat consimtamantul informat privind administrarea medicamentului si criteriile de includere, excludere si oprire a tratamentului, precum si acceptul de a se prezenta periodic la evaluarile standardizate,, inainte de inceperea tratamentului  *Pentru includerea in programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacientii peste 18 ani) din unul dintre Centrele de referinta nominalizate in Protocol va intocmi dosarul pacientului, care va fi trasmis medicului neurolog pediatru (inclusiv  neuropsihiatri  infantili)  sau  neurolog  din  teritoriu  in  vederea  initierii tratamentului.       III.  CRITERII DE EXCLUDERE     o  VARSTA : sub 5 ani     o  DIAGNOSTIC : pacienţii cu distrofie musculara Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens nu trebuie să primească ataluren     o  Pacienti cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi     o  ETAPA EVOLUTIVA : Pacienti cu distrofie Musculara Duchene care si-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 pasi fara sprijin)     o  CONSIMTAMANT INFORMAT : refuzul semnarii de catre pacienti/parinti, tutori a consimtamantului informat privind administrarea medicamentului si criteriile de includere, excludere si oprire a tratamentului, precum si a acceptarii de a se prezenta periodic la evaluarile standardizate, inainte de inceperea tratamentului         IV.  CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI     o  Pacient necompliant la evaluarile periodice (mai putin de 2 prezentari in 14 luni)     o   Daca un pacient pierde ambulatia (de ex nu mai poate sta in picioare cu sustinere si devine complet dependent de scaunul rulant) pentru toate activitatile din casa sau din afara casei (cauza pierderii ambulatiei nefiind accident sau boala intercurenta), pentru o durata de timp mai mare de 6 luni, medicul trebuie sa discute cu familia oprirea tratamentului cu ataluren. Tratamentul trebuie oprit nu mai tarziu  de  6 luni   dupa ce a devenit non-ambulator. Urmarirea pacientilor se va face in continuare conform standardelor de ingrijire europene. Pacientii trebuie sa vina in continuare la cel putin 2 vizite de monitorizare in 14 luni.      o  Renunţare a pacientului     o  Întrerupere din cauza reacţiilor adverse.  Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicata. Dacă  este  necesar  tratamentul  intravenos  cu  aminoglicozide,  trebuie  întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.         V.  DOZE ,I MOD DE ADMINISTRARE  Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.  Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare.  Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei   doze totale zilnice de 40mg/kg greutate corporală  ).  Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg. În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală/zi.       Interval de greutat e corpora lă (kg)    Număr de plicuri      Dimineaţa    Prânz    Seara      Plicuri de 125  mg    Plicuri de 250  mg    Plicuri de 1000  mg    Plicuri de 125  mg    Plicuri de 250  mg    Plicuri de 1000  mg    Plicuri de 125  mg    Plicuri de 250  mg    Plicuri de 1000  mg      12    14    1    0    0    1    0    0    0    1    0      15    16    1    0    0    1    0    0    1    1    0      17    20    0    1    0    0    1    0    0    1    0      21    23    0    1    0    0    1    0    1    1    0      24    26    0    1    0    0    1    0    0    2    0      27    31    0    1    0    0    1    0    1    2    0      32    35    1    1    0    1    1    0    1    2    0      36    39    1    1    0    1    1    0    0    3    0      40    44    1    1    0    1    1    0    1    3    0      45    46    0    2    0    0    2    0    1    3    0      47    55    0    2    0    0    2    0    0    0    1      56    62    0    2    0    0    2    0    0    1    1      63    69    0    3    0    0    3    0    0    1    1      70    78    0    3    0    0    3    0    0    2    1      79    86    0    3    0    0    3    0    0    3    1      87    93    0    0    1    0    0    1    0    3    1      94    10  5    0    0    1    0    0    1    0    0    2      10  6    11       1    0    0    1    0    0    1    0    1    2      11  2    11       8    0    1    1    0    1    1    0    1    2      11  9    12       5    0    1    1    0    1    1    0    2    2     Mod de administrare:  Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie    deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime.       VI.  MONITORIZAREA PACIEN,ILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN   La  includerea  în  Programul  de  tratament  cu  ataluren  se  documenteaza   urmatoarele :      o  Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei     o  Creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C     o  Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele     o  Evaluare clinica conform Fisei de evaluare clinica initiala  Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren :     -  In luna a 3 a si luna a 9 a a fiecarui an de tratament de catre medicul curant     -  In luna a 6 a si luna a 12 a fiecarui an de tratament într-unul din Centrele de referinta pentru boli neuro-musculare  Evaluarea va cuprinde:     -  Evaluare clinica conform fisei clinice de monitorizare (Fisa de evaluare clinica follow-up) la fiecare 3 luni, conform standardului de ingrijire     -  la interval de la 6 luni:     -  creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C     -  tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc Ataluren concomitent cu corticosteroizi       -  la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride         VII.  PRESCRIPTORI:   
 Medici din specialitatea neurologie şi neurologie pediatrică(inclusiv neuropsihiatrii infantili) cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi. 
    1.  Dosarul pacientului pentru initierea tratamentului este realizat in Centrul de referinta. Acesta se trimite impreuna cu pacientul in centrele de referinta de boli neuro-musculare . Se completeaza fisa clinica de evaluare initiala.      2.  Recomadarea pentru initierea tratamentului se face de catre medicii din centrele de referinta de boli neuromusculare dupa evaluarea pacientului , intocmirea dosarului de initiere  pentru confirmarea diagnosticului de certitudine  Se mentioneaza perioada pentru care va fi prescris tratamentul si care nu va fi mai mare de 6 luni.     3.  Dosarul pacientului se transmite in copie medicului din teritoriul in vederea iniţierii tratamentului –completarea Formularului specific in conformitate cu prevederile legale în vigoare şi emiterea prescriptiei medicale electronice pe perioade de maxim 30/31 de zile.     4.  Eliberarea medicamentului se face prin furnizorii de medicamente , respectiv farmaciile cu circuit deschis.     5.  In luna a 6 a si luna a 12 a fiecarui an de tratament se face evaluare multidisciplinara in centrul de referinţa conform standard of care. Medicul curant va transmite centrului de referinţa o copie după evaluarea la 3 luni, respectiv după evaluarea la 9 luni.  Centrul de referinţa transmite medicului curant    recomandarea de continuare a medicatiei pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.  MENTIUNE - medicul curant din teritoriu va monitoriza pacientul si va pastra legatura cu familia; daca apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulatiei de o perioada 0-6 luni sau eveniment advers major sau reactie alergica la medicate - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicatiei - va semnala acest lucru si va trimite pacientul la Centrul de referinta pentru reevaluare.  In caz de deces al pacientului – medicul curant va anunta imediat centrul de referinta.    Centre de referinta pentru boli neuromusculare       Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia clinică de neurologie pediatrică       Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia clinică de neurologie pediatrică       Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti – Clinica Neurologie (pentru pacientii ajunsi la varsta adulta)    DOSARUL DE INITIERE A TRATAMENTULUI VA CON,INE URMATOARELE DOCUMENTE:       datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate)       Fisa clinica de evaluare initiala       Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al pacientului (dacă are vârsta peste 18 ani)       buletin de testare genetică care să ateste distrofiei musculare Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnată şi parafată de un medic specialist genetician       buletinele investigatiilor paraclinice si a explorarilor functionale prevazute in Fişa clinică de evaluare iniţială”       
  
 Anexa 1 
 Centrul de referinta pentru boli neuromusculare....................................... 
  
 Fisa clinica de evaluare initiala in vederea includerii in tratament cu Ataluren a pacientilor cu Distrofie musculara progresiva tip Duchenne/Becker 
  
 Nume Prenume 
  
 Data evaluarii Diagnostic Data nasterii Adresa Telefon Nume mama Nume tata 
 Frati (nume, varsta) Surori (nume, varsta) Arbore genealogic 
  
 Antecedente heredocolaterale de boala musculara Antecedente fiziologice 
 DPM 
  
 Varsta la care a fost diagnosticat Institutia unde a fost diagnosticat 
  
 ISTORIC 
    -  motivul prezentarii la medic     -  Elementele de debut pot fi:     ►  deficit muscular       ►  hipertrofie musculara     ►  mers pe varfuri     ►  mialgii/crampe     ►  mioglobinuria     ►  disfunctie cognitive     ►  intarziere in dezvoltarea psihomotorie     ►  CK crescute asimptomatic     ►  Complicatii la anestezie     ►  Diagnostic prenatal    EXAMEN CLINIC:       ►  Greutate       ►  Inaltime       ►  Perimetru cranian     ►  evaluarea fortei musculare : se va folosi scala de evaluare de la 0-5 (Medical Research Council of Great Britain)      
    0  – nu se detecteaza activitate musculara     1  – o contractie foarte greu detecatabila     2  – miscarile se pot efectua doar in planul gravitational     3  – miscari antigravitationale posibile, dar nu impotriva rezistentei     4  – miscari impotriva rezistentei dar cu forta mai mica decat normal     5  – forta normala     Mers              Manevra Gowers          Forta musculara segmentara Centura pelvina    Stanga    Dreapta      Pozitie sezanda      Flexia coapsei              Extensia gambei              Flexia dorsala              Eversia plantei              Inversia plantei                  Decubit ventral      Extensia coapsei              Flexia gambe              Flexia plantara a picior          Decubit lateral      Abductia coapsei          Forta musculara centura scapulara    Pozitie sezanda      Abductia umar              Flexia cot (antebrat)              Flexia mainii                  Extensia mainii              Abductia policelui                  Decubit ventral      Rotatia externa umar                  Decubit dorsal      Extensia antebrat              Decubit ventral      Extensia gat                  Decubit dorsal      Flexia gat              ROT membre superioare              ROT membre inferioare              Hipertrofie muschi          Atrofii          Tulburari trofice (contracturi)      Scolioza        ►  Evaluare functionala:     Umeri şi membre superioare          1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului          2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori          3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)          4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml          5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masa          6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale          ,olduri şi membre inferioare          1. Merge şi urcă scările fără ajutor          2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor          3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde          4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările          5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările          6. Merge doar cu ajutor          7. Este imobilizat în scaunul cu rotile          8. Este imobilizat la pat              ►  Evaluare functionala (timp in sec)     
    -  se ridica din decubit ventral     -  alearga 9 m       -  urca 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu)       ►  Test mers timp de 6 minute (in metri)     ►  Evaluarea functionala va fi completata cu Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment (pentru comparatie cu studii europene in desfasurare) – existenta in anexa)       ►  Examen psihologic:  –QI       -  Tulburari de vorbire       -  Tulburari de comportament       -  ADHD       -  Autism       -  Tulburare pervaziva de dezvoltare       -  Tulburare depresiva       -  Tulburare de invatare       -  Intarziere mintala         ►  Tulburari de somn    EXAMENE PARACLINICE       -  Teste genetice     o  ca prim test diagnostic     o  al doilea test diagnostic     o  ce metoda s-a folosit     o  Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei         -  Uzuale (pentru statusul biologic)     -  Transaminaze     -  Enzime musculare       -  Creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C       -  Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele       -  Biopsie musculara     ►  ca prim test diagnostic (inaintea testarii genetice)       ►  ca al doilea test diagnostic (dupa testarea genetica)     ►  muschiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muschi)     ►  data biopsiei (varsta la care s-a efectuat)     ►  nu s-a efectuat         -  Rezultat biopsie musculara (daca s-a efectuat)     ►  Imunohistochimie       ►  Testare prin metoda Imunnoblot (western blot)       ►  Cantitate de distrofina – Normala/scazuta/nu s-a efectuat       ►  Marimea distrofinei –       ►  Daca avem un raport in % -       ►  Utrofina- prezenta/absenta/modificata cantitativ       -  Evaluare cardiaca     ►  EKG       ►  Ecografie cardiaca: Fractia de ejectie a VS         -  Evaluarea functiei respiratorii  (dupa varsta de 6 ani in functie de intelect si cooperare)      ►  Spirometrie: capacitate vitala, volumul expirator fortat    ALTE PROBLEME MEDICALE (FRACTURI, ETC)    Evaluare frate       -  clinica     -  CK     -  genetica Evaluare sora  Evaluare mama     -  clinica     -  CK     -  Genetica    Consimtamantul de la parinti si/sau pacient de a inregistra datele in registrul national    TRATAMENT CORTICOTERAPIC:       ►  Tip corticoterapie, doza, de cand ia tratament...................       ►  Reactii adeverse..............       ►  Alte tratamente...................     
  
 SE RECOMANDA: ATALUREN – doza  ............ 
  
 Medic centru de referinta, Sematura, parafa 
  
 Data completarii Fisei de initiere, 
  
 Anexa 2 
 [ ] Unitatea sanitara ………………  
  
 [ ]  Centrul de referinta pentru boli neuromusculare.......................................  
  
 Fisa clinica de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculara progresiva tip Duchenne/Becker in tratament cu Ataluren 
  
 Tip evaluare 
 Medic curant: [ ] 3 luni  [ ] 9 luni  anul tratamentului cu Ataluren (1, 2,...)…… Centrul de referinta [ ] 6 luni  [ ] 12 luni  anul tratamentului cu Ataluren (1, 2,...)…… 
  
 Nume Prenume 
  
 Data evaluarii Data nasterii Adresa Telefon Nume mama Nume tata 
 Varsta la care a fost diagnosticat EXAMEN CLINIC 1  
    ►  Greutate     ►  Inaltime     ►  Perimetru cranian     ►  evaluarea fortei musculare : se va folosi scala de evaluare de la 0-5 (Medical Research Council of Great Britain)    
 0 - nu se detecteaza activitate musculara 1- o contractie foarte greu detecatbila 
 2 – miscarile se pot efectua doar in planul gravitational 
 3 – miscari antigravitationale posibile, dar nu impotriva rezistentei 
 4 – miscari impotriva rezistentei dar cu forta mai mica decat normal 
 5 – forta normala 
    Mers              Manevra Gowers        
  
     
 1  Se completează la evaluarile de 3, 6 , 9 si 12 luni ale fiecarui an de tratament cu Ataluren  
  
    Forta musculara segmentara Centura pelvina    Stanga    Dreapta      Pozitie sezanda      Flexia coapsei              Extensia gambei              Flexia dorsala              Eversia plantei              Inversia plantei                  Decubit ventral      Extensia coapsei              Flexia gambe              Flexia plantara a picior          Decubit lateral      Abductia coapsei          Forta musculara centura scapulara    Pozitie sezanda      Abductia umar              Flexia cot (antebrat)              Flexia mainii              Extensia mainii              Abductia policelui                  Decubit ventral      Rotatia externa umar                  Decubit dorsal      Extensia antebrat              Decubit ventral      Extensia gat                  Decubit dorsal      Flexia gat              ROT membre superioare              ROT membre inferioare              Hipertrofie muschi          Atrofii          Tulburari trofice (contracturi)      Scolioza    
  
    ►  Evaluare functionala:     Umeri şi membre superioare          1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului          2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori              3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)          4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml          5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masa          6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale              ,olduri şi membre inferioare          1. Merge şi urcă scările fără ajutor          2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor          3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde          4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările          5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările          6. Merge doar cu ajutor          7. Este imobilizat în scaunul cu rotile          8. Este imobilizat la pat              ►  Evaluare functionala (timp in sec)   
    -  se ridica din decubit ventral     -  alearga 9 m     -  urca 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu)       ►  Test mers timp de 6 minute (in metri)       ►  Evaluarea functionala va fi completata cu Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment (pentru comparatie cu studii europene in desfasurare) – existenta in anexa)       ►  Examen psihologic     -  QI     -  Tulburari de vorbire     -  Tulburari de comportament     -  ADHD     -  Autism     -  Tulburare pervaziva de dezvoltare     -  Tulburare depresiva     -  Tulburare de invatare       -  Intarziere mintala       ►  Tulburari de somn     ►  Tensiunea arterială sistolică şi distolică  în stare de repaus ( la bolnavii cu nmDMD care primesc Ataluren concomitent cu corticosteroizi)....      ►  Alte probleme medicale (fracturi, etc)    EXAMENE PARACLINICE 2 :     ►  la evaluarile de 6 si 12 luni     o  Uzuale (pentru statusul biologic)     o  creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C     o  Transaminaze     o  Enzime musculare       ►  la evaluarea de 12 luni:  colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride        ►  Evaluare cardiaca –  la evaluarea de 12 luni      -  EKG     -  Ecografie cardiaca:  Fractia de ejectie a VS        
 Nota: 
    -  evaluarea cardiaca la 2 ani sub varsta de 10 ani     -  dupa varsta de 10 ani evaluare cardiaca completa o data pe an     -  evaluare cardiaca completa la aparitia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete si nespecifice: scadere in greutate, tuse, varsaturi, ortopnee) de catre un specialist cardiolog pentru tratament de specialitate  -pacientii care au tratament cu prednison necesita o supraveghere mai atenta cardiaca datorita cresterii in greutate si HTA     -  trebuie facuta inainte de orice interventie chirurgicala majora si intraoperator       ►  Evaluarea functiei respiratorii -  dupa varsta de 11 ani-  perioadicitate anuala, la evaluarea de 12 luni    -Spirometrie: capacitate vitala, volumul expirator fortat    TRATAMENT CORTICOTERAPIC:     ►  Tip corticoterapie, doza, de cand ia tratament...................       ►  Reactii adeverse..............       ►  Alte tratamente...................     
  
     
 2  Se completează la evaluările de 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren  
  
 SE RECOMANDA 3 : 
 [ ]continuarea tratamentului cu ATALUREN – doza  ............ [ ] intreruperea tratamentului cu Ataluren 
  
 Medic curant/ medic Centru de referinta, Sematura, parafa 
  
 Data completarii Fisei de monitorizare, 
  
     
 3  Se completeaza doar la evaluarile de 6 si 12 luni, efectuate in Centrul de referinta  
  
 Anexa 3 
  
 FORMULAR PENTRU CONSIMTAMANTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTA,IE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI nmDMD) 
 Privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA) 
  
 Subsemnatul(a)     …………………………………………,     cu     CI/BI 
 ................................….......,     parinte/tutore     legal     al     copilului 
 …                                         , 
 cu  CNP  ...................................................................diagnosticat cu  distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD)  am fost informat de catre ................................................ privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA) 
 Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu. 
 Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală. 
 Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 5 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa. 
 Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat in cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobarii de catre Agentia Europeana a Medicamentului, a primei si singurei terapii medicamentoase pentru distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei. 
 Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna: 
 Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) cefalee, greaţă, vărsături Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10) apetit alimentar scăzut,  pierdere în greutate,  ameţeli,  tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală. 
 Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale. 
 Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi. 
 Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă copilul e alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă copilul primeste tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă. 
  
 Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă copilul a luat sau s-ar putea să ia alte medicamente. În special, nu se administreza Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului. 
 Spuneţi medicului dacă copilul se afla in tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: 
    -  aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],     -  adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV,     -  atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,     -  benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe,     -  bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,     -  captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,     -  ciclosporină  prescris  pentru  prevenirea  respingerii  organului  în  urma transplantului de organ,     -  famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian     -  furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive     -  metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis     -  micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului     -  olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi     -  oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei     -  fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor     -  pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor     -  pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor     -  rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei     -  rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor     -  sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2     -  telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive     -  valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive   
 Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul. 
 Se recomanda a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă copilul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 sau la 12 luni, conform protocolului. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid. 
 Pentru o supraveghere atenta a starii de sanatate a copilului aflat in tratament, a eficientei si a posibilelor reactii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligatia de a ma prezenta lunar la medicul curant , la evaluarile de bilant clinic ale medicului curant din luna a  3a  si luna a 9a a fiecarui an de tratament,  la evaluarile multidisciplinare din Centrul de referinta unde s-a confirmat diagnosticul din luna a  6a  si luna a 12 a a fiecarui an de tratament sau ori de cate ori apar modificari in evolutia starii de sanatate a copilui meu, sau la solicitarea medicului curant sau a medicului din Centrul de referinta. 
  
 In situatia in care in mod nejustificat nu voi respecta obligatiile asumate, inclusiv de a ma prezenta sistematic cu copilul meu la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic si care mi-au fost comunicate de catre medicul curant pentru distrofia musculara Duchenne, medicul din Centrul de referinta are dreptul de a exclude copilul meu din tratament - asa cum este stipulat in PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARA DUCHENNE. 
 In cazul in care evolutia clinica este nefavorabila (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, impreuna cu medicul din Centrul de referinta pot opta pentru intreruperea tratamentului cu ataluren. 
 Sunt de acord sa respect conditiile de includere in Sub-Programul National de Tratament al distrofiei musculare Duchenne in vederea initierii tratamentului cu : ATALUREN (TRANSLARNA) 
 Inainte de a incepe tratamentul, ma voi prezenta impreuna cu copilul meu la medicul curant in vederea instructajului efectuat de medic si asistenta medicala privind modul de administrare 
  
 Data:                    Pacient : 
 Semnatura 
  
 Parinte/ Tutore legal: Semnatura 
  
 Medic c Centru de referinta: Semnatura 
  
  
    Activitate    Instructiuni pt pacient    Pozitie de start/ detalii test    Comentarii      1.Ortostaţiune    Poti sta in picioare?  Pt cat mai mult timp si cat mai linistit    Picioarele apropiate, calcaiele pe podea, bratele pe langa corp; Fara pantofi    Cel mai bine pe podea, nu pe covor (suprafata aleasa trebuie pastrata pe parcursul intregii testari)  Minim 3 sec pt 2 puncte      2.Mers    Poti merge de la punctual A la B?    Merge fara ciorapi/pantofi, distanta suficienta pentru a observa "mersul normal" pt pacient    O evaluare corecta este necesara pt scoring; Daca pacientul merge de obicei pe varfuri, dar ocazional/la cerere poate pune intreaga planta pe  sol- va primi 1 punct.  Se noteaza daca merge 10 m.       3.Ridicarea de pe scaun    Poti sa te ridici de pe scaun, cu bratele flectate?    Din pozitia sezand cu genunchii flectati la 90*, cu plantele pe  podea/suport    Se foloseste un scaun/un suport ajustabil inaltimii; bratele trebuie mentinute pe langa corp pt 2 puncte      4.Stat intr-un picior: drept    Poti sta intr-un picior (drept)? Cat timp?    Minim 3 sec pt 2 puncte Fara pantofi    Cel mai bine pe podea, nu pe covor  (suprafata aleasa trebuie pastrata pe parcursul intregii testari)      5. Stat intr-un picior: stang    Poti sta intr-un picior (stang)? Cat timp?    Minim 3 sec pt 2 puncte Fara pantofi    Cel mai bine pe podea, nu pe covor (suprafata aleasa trebuie pastrata pe parcursul  intregii testari)      6.Urcarea cu un picior pe  suport: drept    Poti sa urci pe cutie folosind piciorul  drept primul?    Pozitionare cu fata spre cutie  (~15 cm inaltime)    Putem folosi un suport cu inaltime ajustabila /  "improvizam"      7. Urcarea cu un picior pe  suport: stang    Poti sa urci pe cutie folosind piciorul  stang primul?    Pozitionare cu fata spre cutie  (~15 cm inaltime)    Putem folosi un suport cu inaltime ajustabila /  "improvizam"      8.Coborarea de pe suport:  cu piciorul drept    Poti sa cobori de pe cutie folosind  piciorul drept primul?    Stand pe cutie paseste in fata.  Inaltimea suportului~ 15 cm    Putem folosi un suport cu inaltime ajustabila /  "improvizam"      9. Coborarea de pe suport:  cu piciorul stang    Poti sa cobori de pe cutie folosind  piciorul stang primul?    Stand pe cutie paseste in fata.  Inaltimea suportului~ 15 cm    Putem folosi un suport cu inaltime ajustabila /  "improvizam"      10. Ridicarea in sezut    Te poti ridica in sezut din pozitia  intins?    Intins pe spate, fara perna    Daca se intoarce in pronatie/cu fata spre podea in  timpul ridicarii- va primi 1 punct      11. Ridicarea de pe podea    Te poti ridica de pe podea, din pozitia  intins, cu un ajutor cat mai mic? cat de repede?    Intins pe spate,cu bratele pe langa corp,picioarele intinse, fara perna    Se incearca initial fara obiecte ajutatoare; daca se foloseste un scaun-nu se mai cronometreaza      12.Ridicarea capului    Poti ridica capul pentru ati privii degetele, pastrand bratele flectate    Intins pe spate,pe covor, fara perna    Manevra " barbia in piept"-Pacientul va mentine bratele incrucisate pe piept(evitam sa se ajute)- trebuie sa isi priveasca detele( ne asiguram ca  flecteaza capul)      13.Statul pe calcaie    Poti sta pe calcaie?    Ortosatism pe podea; fara pantofi    Privim inversia:daca inversia este importanta, dar picioarele raman ridicate- 1 punct; daca realizeaza doar inversia, cu sprijin pe marginea laterala a  piciorului- 0 puncte      14.Saritura    Cat de sus poti sa sari?    Ortosatism pe podea, fara pantofi cu  picioarele cat mai apropiate    Saritura inalta,nu in fata;  Mici miscari inainte-inapoi sunt acceptate      15.Saritura intr-un picior  (drept)    Poti sari intr-un picior?  (dreptul)    Pozitie de ortostatism pe podea, pe  piciorul drept; fara pantofi    Trebuie desprins clar piciorul de pe podea pt 2  puncte      16. Saritura intr-un  picior(stang)    Poti sari intr-un picior?  (stangul)    Pozitie de ortostatism pe podea, pe  piciorul drept; fara pantofi    Trebuie desprins clar piciorul de pe podea pt 2  puncte      17.Alergare (10m)    Alearga cat de repede poti pana la . (stabilim un punct)    Stabilim strict distanta de 10m pe un coridor; utilizam un cronometru;  stabilim daca poarta pantofi/nu;    "Duchenne jog"-nu este o alergare adevarata, dar este mai mult decat un mers. Tipic: utilizarea  excesiva a bratelor, rotatia trunchiului, leganare    
  
 Anexa 4 
  
     
 Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment 
  
 SCOR 
    Activitate    2    1    0    Comentarii      1.Ortostatiune    Sta drept, linistit si simetric, fara miscari compensatorii (cu calcaiele pe  sol)- min 3 sec    Reuseste sa stea cu o compensare( pe varfuri/cu membrele in abductie/ cu fundul  inapoi)- min 3 sec    Nu poate sta linistit/independent; necesita support( chiar minim)          2.Mers    Merge cu pattern calcai-degete/"flat- footed"    Mers digitigrad persistent/ din obisnuinta; incapabil sa mearga in modul calcai-degete    Pierderea mersului independent- poate  folosi mijloace ajutatoare/merge pe distante scurte cu ajutor          3.Ridicarea de pe scaun    Pastreaza bratele flectate.Pleaca din pozitia cu genunchii flectati la 90°,  picioarele pe podea/suport    Cu ajutor pe coapse/ impingerea pe scaun/intoarcera in pronatie    Nu se poate ridica          4.Stat intr-un picior: drept    Poate sta, relaxat- 3 sec    Poate sta, dar pt timp foarte scurt/ necesita o fixare mai buna(genunchiul usor addus/alt  ajutor)    Nu poate sta intr-un picior          5. Stat intr-un picior: stang    Poate sta, relaxat- 3 sec    Poate sta, dar pt timp foarte scurt/ necesita o  fixare mai buna(genunchiul usor addus/alt ajutor    Nu poate sta intr-un picior          6.Urcarea cu un picior pe suport:  drept    Un pas in fata, fara ajutor    Se urca dintr-o parte/ cu ajutor    Nu poate urca pe suport          7. Urcarea cu un  picior pe suport:    Un pas in fata, fara ajutor    Se urca dintr-o parte/ cu ajutor    Nu poate urca pe suport        
  
    stang                      8.Coborarea de pe  suport: cu piciorul drept    Cu fata inaine, coboara , controland greutatea cu piciorul drept; fara ajutor    Cu fata inaine, coboara , controland greutatea cu piciorul drept; fara ajutor    Nu poate efectua miscarea          9. Coborarea de pe suport: cu piciorul  stang    Cu fata inaine, coboara , controland greutatea cu piciorul drept; fara ajutor    Cu fata inaine, coboara , controland greutatea cu piciorul drept; fara ajutor    Nu poate efectua miscarea          10. Ridicarea in sezut    Din pozitia intins cu fata in sus se ridica- se poate ajuta cu o mana    Se ajuta singur: se impinge cu un picior/ se ridica in 'capul mainilor'/ flexia capului spre podea    Nu poate efectua miscarea          11. Ridicarea de pe  podea    Din pozitia decubit dorsal- manevra  Gowers absenta    Gowers pozitiv    Se ajuta cu un obiect(ex: scaun)/ nu  poate    Timp:  (00.0sec)      12.Ridicarea capului    Din pozitia decubit dorsal capul trebuie ridicat pe linia mediana.  Barbia trebui e pusa in piept    Capul este ridicat, dar prin flexia intr-o parte/fara flexia gatului    Nu poate efectua miscarea          13.Statul pe calcaie    Ambele picioare trebuie sa stea numai pe calcaie, simultan. Se accepta mici pasi pentru a mentine echilibru, timp  de 3 sec    Fixeaza coapsele si ridica doar antepiciorul    Nu poate efectua miscarea          14.Saritura    Ridicarea de pe podea cu ambele  picioare simultan;    Sare cu cate un picior alternativ    Nu poate efectua miscarea          15.Saritura intr-un picior  ( drept)    Ridicarea de pe podea cu intreaga talpa    Poate indoi genunchiu sis a ridice calcaiul, dar nu ridica in totalitate piciorul    Nu poate efectua miscarea          16. Saritura intr-un  picior(stang)    Ridicarea de pe podea cu intreaga  talpa    Poate indoi genunchiu sis a ridice calcaiul,  dar nu ridica in totalitate piciorul    Nu poate efectua miscarea          17.Alergare (10m)    Ambele picioare parasesc solul(nu exista o etapa, in timpul alergarii, in  care ambele picioare sa fie pe sol    'Duchenne jog'    Merge    Timp: (00.0 sec)    

Preluat: 2026-09-24T11:30:48.174590+00:00 · SHA256: f41a85c7433d7bb18fc0e31967b814580c80ff1e026adf3c03e105a11a306816