ANEXĂ din 30 august 2018 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.053/1.225/2018 privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008

Sunt extrase articolele marcate în HTML-ul oficial, inclusiv notele din interiorul lor. Meniurile și comenzile paginii sunt omise; spațiile sunt normalizate pentru afișare. Preambulul și titlurile din afara articolelor nu sunt incluse. Aliniere după numărul articolului; renumerotările nu sunt interpretate juridic. Diferențele sunt calculate la nivel de cuvânt. Fișierele originale nu sunt modificate.

 ANEXĂ din 30 august 2018 
 la  Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.053/1.225/2018  privind modificarea şi completarea anexei nr. 1 la  Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008  pentru aprobarea  protocoalelor terapeutice  privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin  Hotărârea Guvernului nr. 720/2008  
    EMITENT     MINISTERUL SĂNĂTĂŢII   CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE     
  Publicată în 
			  MONITORUL OFICIAL nr. 754 bis din 31 august 2018  
   
 ANEXA 
  
 MODIFICĂRI ȘI COMPLETĂRI 
 la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 
  
    1.  După poziţia 262 se introduc cinci noi poziţii, poziţiile 263, 264, 265, 266 și 267, cu următorul cuprins:       NR.  1.    ANEXĂ  263    COD PROTOCOL  L04AA26    TIP  DCI    DENUMIRE  BELIMUMABUM      1.    264     J06BA01     DCI    IMUNOGLOBULINA UMANA NORMALA      1    265     A10AE54     DCI     COMBINATII (INSULINE     GLARGINE+LIXISENATIDUM)       1    266     L01CD04     DCI     CABAZITAXELUM       1    267    J05AX6    DCI    PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ  ŞI  CIROZĂ  HEPATICĂ     COMPENSATĂ   CU   VHC,   CU MEDICAMENTE    CU    ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON- FREE)         IMIGLUCERASUM       2.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.   8  cod  ( A008E ):  DCI   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI IMIGLUCERASUM  Boala Gaucher  este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.   Manifestările  bolii  pot  fi:  anemie,  trombocitopenie,  splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.    Boala Gaucher are 3 forme:     1.  tip 1;     2.  tip 2 (forma acută neuronopată);     3.  tip 3 (forma cronică neuronopată).     
 Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul  clinic  menţionat  se  adaugă  semne  şi  simptome  care  indică  suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul2 ) sau sugar-adult (tipul 3). 
 Diagnosticul specific  se stabileşte pe baza următoarelor criterii:  
    -  valoare scăzută a β glucocerebrozidazei <15-20% din valoarea martorilor ( diagnostic enzimatic )     -  prezenţa unor mutaţii specifice bolii, in stare de homozigot sau heterozigot compus  la  nivelul  genei  β  glucocerebrozidazei  (localizata  1q21)- diagnostic molecular .   
 Tratamentul  specic  bolii  Gaucher  este  tratamentul  de  substitutie enzimatica(TSE)  si  cel  de  reducere  a  substratului  (TRS).Tratamentul  cu Imiglucerasum este un tratament specific de substitutie enzimatica 
 CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT 
 Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substitutie enzimatica cu Imiglucerasum numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher. 
 Criteriile de includere în tratament sunt următoarele: 
    I.  Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacientii sub 18 ani  -   prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:     1.  Retard de creştere     2.  Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic     3.  Citopenie severă:     a.  Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher)     b.  Trombocite < 60.000/mmc sau     c.  Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie       4.  Boală osoasă simptomatică     5.  Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală       II.  Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:     1.  Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte     2.  Citopenie severă:     a.  Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)     b.  Trombocite < 60.000/mmc sau     c.  Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie         3.  Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.     
  
 B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER 
 Tratamentul cu  Imiglucerasum  se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, in functie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. 
 Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima velaglucerase alfa pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutați pe tratamentul cu imiglucerasum (utilizând același dozaj și aceeași frecvență), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Velaglucerase alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. 
 Tratamentul de substitutie enzimatica este necesar toata viata. 
 C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER 
 În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele  obiective* : 
    1.  Anemia*:     -  hemoglobina trebuie sa creasca dupa 1-2 ani de TSE la:  ≥ 11 g/dl (la femei si copii);  ≥ 12 g/dl (la barbati)       2.  Trombocitopenia*:     -  fara sindrom hemoragipar spontan;     -  trombocitele trebuie sa creasca dupa 1 an de TSE:  de cel putin 1,5 ori (la pacientii nesplenectomizati); la valori normale (la pacientii splenectomizati)       3.  Hepatomegalia*     -  obtinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN  1)      -  reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (dupa 1-2 ani de TSE)  30-40% (dupa 3-5 ani de TSE)       4.  Splenomegalia*     -  obtinerea unui volum splenic ≤ 2-8xN  2)      -  reducerea volumului splenic cu: 30-50% (dupa primul an de TSE)  50-60% (dupa 2-5 ani de TSE)       5.  Dureri osoase*     -  absente dupa 1-2 ani de tratament       6.  Crize osoase*     -  absente       7.  Ameliorare neta a calitatii vietii     8.  La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de crestere     -  pubertate normala     
 Recomandari pentru evaluarea pacientilor cu boala Gaucher tip1: 
    -  la stabilirea diagnosticului.     tabel I     -  in cursul monitorizarii        tabel II   
 Recomandari suplimentare minime pentru monitorizarea pacientilor cu boala Gaucher tip 3.              tabel III 
  
 D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT: 
    1.  Lipsă de complianţă la tratament;     2.  Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/exceptionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienti), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional);            *  International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014  1) multiplu vs normal  (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100   2) multiplu vs normal  (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100     Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I Tabelul I  Evaluare la stabilirea diagnosticului       Ex. Bioumorale    Evaluarea organomegaliei**    Evaluarea bolii osoase    Ex. Cardio- Pulmonare    Calitatea Vietii          Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite  Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc 1 )  ACE  Fosfataza acida tartrat rezistenta  AST/ALT  bilirubina (directă si indirectă)  gamma GT colinesteraza  timp de protrombină proteine totale albumina  Sideremia; feritina  Vit B12      3.  DEXA  (de  coloana lombara  si  de    col  femural  bilateral )       SF-36  Health Survey   ( Raportarea pacientului - nivel   de  sanatate la nivel functional si stare de bine)        -  Hemoleucograma:     -  Markeri Biochimici*     -  Analiza mutatiilor     -  Teste hepatice     -  Evaluari metabolice:  Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu;Fosfor; Fosfataza alcalină;      -  Teste optionale: imunoglobuline cantitativ capacitate totala de legare a Fe       1.  Volumul splinei  (IRM/CT volumetric)      2.  Volumul hepatic  (IRM /CT volumetric)        1.  IRM***  (sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral)      2.  Rgr.     -  femur (AP- bilateral)     -  coloana vertebrala (LL)     -  pumn si mană pentru varsta osoasă (pentru pacienti cu varsta  de  sau sub 14 ani)         1.  ECG     2.  Rgr. toracic     3.  Ecocardiografie  (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienti cu varsta mai mare de 18 ani.       1  markeri sensibili ai activitatii bolii      *  unul dintre cele trei teste  ** organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de  valoarea normala  corespunzatoare pacientului: pentru  ficat  = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru  splina  = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100  *** IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice.    Tabelul II  Evaluare in cursul monitorizarii           Pacienti fara terapie de substituţie enzimatică    Pacienti cu terapie de substituţie enzimatică      La fiecare 12 luni    La fiecare 12-24 luni    La fiecare 6 luni      La fiecare 12-24 luni      Hemoleucograma              Hb    X        X    X      Nr. trombocite    X        X    X      Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18;  etc 1 )  ACE  Fosfataza acida tartrat rezistenta    X            X(oricare din teste)      Evaluarea organomegaliei*          Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)        X        X      Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric)        X        X      Evaluarea bolii osoase          1. IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral)        X        X          X    X X        X    X X      3. DEXA (de coloana lombara si de col femural)        X        X      5. Ecocardiografie inclusiv masurarea PSDV                 X      Teste bio-umorale***    X        X          Calitatea vietii          SF-36 Health Survey (sanatate la nivel functional si stare de bine)    X            X        2.  Rgr.: - femur (AP- bilateral)     -  coloana vertebrala (LL)     -  pumn si mana (pentru pacienti cu varsta egala sau sub 14 ani)        1  markeri sensibili ai activitatii bolii      *  organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de  valoarea normala  corespunzatoare pacientului: pentru  ficat  = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru  splina  = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100  ** IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice.  *** A se vedea in tabelul I  Recomandări  suplimentare minime  pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III  Tabelul III           Toti pacienti    Pacienti FARA terapie enzimatica    Pacienti CU terapie enzimatica          La debut    La fiecare 6 luni    La fiecare 12 luni    La fiecare 6 luni    La fiecare 12 luni      Antecedente personale neurologice          Debutul simptomelor    X                      Retardul cresterii *          Debutul retardului de crestere    X    X        X          Varsta osoasa    X    X        X          Examenul Nervilor Cranieni          Miscari oculare rapide (sacade orizontale)          Nistagmus    X    X        X          Strabism convergent    X    X        X          Urmarirea lenta a unui obiect    X    X        X          Vorbirea          Disartrie    X    X        X          Alimentatie          Tulb de masticatie    X    X        X          Tulb. de deglutitie    X    X        X          Stridor    X    X        X          Postura capului          Retroflexie    X    X        X          Evaluare motorie          Mioclonii    X    X        X          motricitate fina          Prehensiune Index- Mediu (varsta sub 2 ani)    X    X        X          Atingeri rapide fine    X    X        X          Motricitate          Slabiciune musculara    X    X        X          Spasticitate    X    X        X              Tremor in repaos si la intindere    X    X        X          Manif. extrapiramidale    X    X        X          Ataxie    X    X        X          Reflexe    X    X        X          Convulsii          Tip, Frecventa, Medicatie    X    X        X          Teste Neurologice          EEG    X        X        X      Audiograma    X        X        X      Potentiale auditive evocate    X        X        X        *  la pacientii cu varsta < 18 ani.”    Prescriptori:  initierea, continuarea si monitorizarea tratamentului se realizeaza de medicii  din  specialitatea  gastroenterologie,  hematologie,  neurologie,  neurologie pediatrica şi pediatrie   NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului   şi cel putin o data pe an în Centrul Regional de Genetica Medicala din Cluj pentru copii si in Spitalul Clinic Judetean de Urgenta - Clinica Medicala II - din Cluj, pentru adulti         PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM       3.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.   62  cod  (H005E):  DCI    
 se modifică și se 
 înlocuiește cu următorul protocol: 
  
 ”DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM 
    I.  Criterii de diagnostic:     1.  examen clinic endocrinologic: manifestari clinice tipice de acromegalie si/ sau afectiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arteriala, diabet zaharat, sindrom de apnee in somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.     2.  determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore (la pacientii diabetici)     3.  determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România.       4.  imagistica  –  ideal  rezonanţa  magnetică  nucleară  (RMN),  sau  tomografie computerizată (CT) hipofizara, sau de regiunea suspectată de tumoră secretanta de GH/ GHRH, preferabil cu substanta de contrast.     5.  Examen histopatologic ± imunohistotochimie.    Diagnosticul pozitiv  de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT si IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). In cazul pacientilor cu diabet zaharat, in loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activa cu risc crescut pentru complicatii.   Aceste cut-off-uri nu se aplica la pacientii cu varsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta in functie de stadiul pubertar, varsta si sex.  Exista si cazuri de acromegalie cu discordanta intre GH si IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.  Diagnosticul etiologic  se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.   Diagnosticul de certitudine  este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope.          II.  Tratament Obiective:     a.  înlăturarea tumorii,     b.  inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1,     c.  prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durata de viata egala cu a populaţiei generale.    Metode terapeutice:     1.  chirurgia tumorii hipofizare     2.  tratamentul medicamentos (de scadere a secretiei de GH, de scădere a IGF1)     3.  radioterapia hipofizara         1.  Chirurgia hipofizara transsfenoidală  este tratamentul de elecţie pentru:        -  microadenomele si macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fara extensie in sinusul cavernos sau osoasa), cu diametrul maxim sub 2 cm     -  atunci când tumora determină simptome compresive, in absenta contraindicaţiilor.  In cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselara, a caror evolutie locala sau a caror secretie nu poate fi controlata medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizara reprezinta o masura necesara pentru controlul adecvat al bolii.  Chirurgia transsfenoidala poate fi repetata la pacientul cu rest tumoral intraselar.  Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).  Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severa cu insuficienta cardiaca, boala respiratorie severă sau alte afectiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.  Chirurgia transfrontala este foarte rar indicata.         2.  Tratamentul medicamentos reprezinta prima sau a doua linie de interventie terapeutica:       a)  Agonistii  dopaminergici   (Bromocriptina,  Cabergolina).  Monoterapia  cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicatii:      -  când pacientul preferă medicaţia orală     -  la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute     -  ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinație analog de somatostatin și Pegvisomant sau Pegvisomant in doza maximala     -  doza de Cabergolina recomandata: 2-4 mg/saptamana.    Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Desi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomanda ca pacienţii care primesc Cabergolina pe o perioada mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.       b)  Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid)- se leaga de receptorii de somatostatin, avand efect antisecretor pentru GH si de reducere a volumului tumoral. Octreotidul si Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei si al scaderii hipersecretiei de GH.  Efecte adverse: abdominale in primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi namol biliar, dar rar se produce colecistită. Scaderea secretiei de insulina cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienti. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generatia a II-a (Pasireotid), modificarile metabolismului glucidic sunt mai frecvente si mai severe.       c)  Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) –  este indicat in tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat.     Poate fi administrat in monoterapie sau in combinatie cu un agonist de somatostatin și/sau Cabergolina.  Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienti).       3.  Radioterapia hipofizara  este o metoda de a treia linie terapeutica; este indicata la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie si tratament medicamentos, sau in cazul in care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luata in considerare in orice moment al terapiei dupa insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau daca interventia chirurgicala este contraindicata.     Radioterapia stereotactica este preferata radioterapiei conventionale. Eficacitatea si efectele adverse ale radioterapiei se monitorizeaza anual.  Complicaţiile radioterapiei: insuficientă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creșterea riscului de apariție a unor tumori secundare.    PROTOCOL DE TRATAMENT  Indicatii:       •  In  microadenoamele  hipofizare  (<10  mm) si tumorile  hipofizare cu diametrul de 10-20 mm,  chirurgia de preferat transsfenoidala este tratamentul    primar.  In cazul in care rezectia nu este completa si boala nu este controlata, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonisti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinata); radioterapie sau reinterventia chirurgicala.    In  tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare),  fara sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezectiei complete a tumorii este de sub 40%, se incepe cu terapie medicamentoasa (analogi de somatostatin).  Daca raspunsul este partial dupa 3 luni de doza maxima de analog de somatostatina și Cabergolina , se recomanda tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv in cazul tumorilor cu extensie in sinusul cavernos.  Daca medicatia si chirurgia nu normalizeaza productia de GH si/sau IGF1, se adauga radioterapia.       •  In cazul tumorilor cu  sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizara (care necesita  decompresie)  sau  hipertensiune  intracraniana,   chirurgia  se practica cu prioritate.       •  Indiferent de marimea tumorii in caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienta cardiaca cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.         III.  CRITERII  DE  INCLUDERE  ÎN  TRATAMENTUL  CU  ANALOGI  DE SOMATOSTATINA       1.  Categorii de pacienti eligibili    Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situatii:     A.  Pacienti cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie in sinusul cavernos sau osoasa, dar care nu determina efect de compresie pe chiasma optica, sau cei cu contraindicatie chirurgicala     B.  Postoperator, in conditiile mentinerii criteriilor de acromegalie activa, indiferent de marimea tumorii restante.     C.  Pacienti operati si iradiati, nevindecati dupa dubla terapie     D.  Postiradiere, in primii 10 ani dupa radioterapie in conditii de contraindicatie chirurgicala motivata medical si specificata in dosarul medical al pacientului/ foaia de observatie. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina in situatia mentinerii contraindicatiei pentru interventia chirurgicala, contraindicatie motivata medical in dosarul medical al pacientului/ foaia de observatie.  Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi reevaluati in vederea terapiei chirurgicale, iar in cazul mentinerii contraindicatiei chirurgicale vor ramane eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina.     E.  Pacientii cu contraindicatie chirurgicala motivata medical si specificata in dosarul medical al pacientului/ foaia de observatie.     F.  * La pacientii sub 18 ani indicatia, schema de tratament si posologia vor fi individualizate.    * Cazurile vor fi supuse discutiei in consiliile medicale din centrele universitare in care se face evaluarea, diagnosticarea si recomandarea terapiei (opinia comisiei de experti)       2.  Evaluari pentru initierea tratamentului  Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinica universitara.       2.1.  Evaluarea minimă şi obligatorie pentru initierea tratamentului (evaluari nu mai vechi de 6 luni):     A.  Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:     a.  Supresia GH in test oral de toleranta la glucoza _ TOTG (75 g glucoza p.o.la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)       Data    0 min    30 min    60 min    120 min      Glicemia                          GH                       Interpretare: in acromegalia activa GH seric este peste 1 ng/ml in cursul TOTG, in toate probele. Acest test nu se va efectua la pacientii cu diabet zaharat.     b.  Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui TOTG la pacientii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirma acromegalia activa.     c.  IGF1. Cel putin doua valori crescute,  in prezenta tabloului clinic sugestiv , sustin diagnosticul de acromegalie activa, indiferent de valoarea GH.  Postoperator, evaluarea hormonala (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face dupa cel putin 12 saptamani de la interventia chirurgicala.     d.  Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanta de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime- cranial, transversal.  N.B. Absenta restului tumoral la examenul imagistic postoperator in conditiile criteriilor  a. b.sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.       B.  Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).         2.2.   Evaluari complementare  (nu  mai vechi de 6 luni)  sunt necesare in dosarul pacientului pentru a preveni si evidentia complicatiile si a indica medicatia adjuvanta.     -  Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacientii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina     -  Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de varsta fertila) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9  a.m. (la barbati).     -  Ex oftalmologic: FO, câmp vizual     -  Electrocardiograma (EKG)     -  Ecografie colecist       2.3.  Evaluari suplimentare  pentru depistarea eventualelor complicatii:      -  Consult  cardiologic  clinic,  echocardiografie  –  criterii   pentru  complicaţiile cardiovasculare        -  Colonoscopie-  criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potential malign      -  Polisomnografie– criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn.     -  ecografie tiroidiana           IV.  DOZE  LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)  Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.  Pentru   Lanreotidum   PR: se recomanda începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Daca evaluarea efectuată după 3 luni indica un control terapeutic optim se poate inlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În conditii de eficienta scazuta la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creste doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.    OCTREOTID (Octreotidum LAR)  Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.  Se recomanda inceperea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 saptamani (28 zile), timp de 3 luni. În conditii de eficienta scazuta la aceasta doza, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacientii insuficient controlati cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creste la 40 mg/28 zile.    Pentru pacientii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentratii de GH sub 1ng/l si cu niveluri scazute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (in cazul octreotidum LAR) sau se poate creste intervalul de administrare (in cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog.    PASIREOTID (Pasireotid LAR)    Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.  Se recomanda inceperea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 saptamani pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg.  Rezolvarea reacţiilor adverse (in mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.       V.  MONITORIZAREA ACROMEGALILOR IN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA   Monitorizarea va fi efectuata de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinica   universitara.        1.  Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):  În primul an de tratament: din 3 in 3 luni pana la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optima, apoi evaluari anuale.  Evaluările vor cuprinde:     -  GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH in cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun si hemoglobina glicozilată (la pacientii diabetici)     -  examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) – in funcție de volumul tumoral și extensie, daca tumora hipofizara determina compresie pe structurile optice     -  ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la aparitia manifestarilor sugestive de litiza biliara)     -  examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)     -  EKG si analize curente ;     -  ecocardiografie la cei tratati cu Cabergolina cel putin 5 ani (anual)      Dupa 3 ani de tratament fara intrerupere, la pacientii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienta terapeutica optima), medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea initiala. Pacientii cu valori hormonale partial controlate sub tratament vor putea sa continue tratamentul fara a face pauza terapeutica.     2.  Criterii de eficacitate terapeutică:     A.  Criterii de control terapeutic optim:     •  Simptomatologie controlată     •  GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH in TOTG sub 1ng/ml     •  IGF1 normal pentru varsta si sex       B.  Criterii pentru raspuns partial (incomplet)       •  Simptomatologie controlată     •  GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar  redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore     •  IGF1crescut, dar redus cu ≥50% din valoarea initiala       3.  Criterii de ineficientă terapeutică:     •  Simptomatologie specifica de acromegalie evolutivă sau     •  Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.     •  IGF1 crescut, care nu s-a redus cu ≥50% din valoarea initiala (apreciata cu aceeasi metoda de dozare dupa acelasi standard).     •  Masa tumorala hipofizară evolutivă.             VI.  ALGORITM TERAPEUTIC     A.  Se recomanda tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistenta dupa tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienții cu dimensiuni ale adenomului  >= 20 mm sau pacienții cu contraindicații operatorii.  La pacientii cu cresteri moderate ale IGF1 si semne si simptome moderate determinate  de  excesul  de  GH  se  poate  incerca  monoterapia  cu  agonisti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament initial adjuvant.  La pacientii cu boala moderat severa si niveluri crescute de IGF1 se recomanda initierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomanda    initierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 saptamani.       B.  Daca dupa primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin raspunsul este partial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 saptamani, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina in doza de 2- 4 mg/ saptamana. Pentru Octreotidum LAR, dupa 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, daca raspunsul este partial, se poate creste doza la 40 mg la 28 zile.     C.  Daca sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, pacientul va continua cu aceeasi doza pana la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficientei si sigurantei tratamentului.     D.  Daca dupa cel putin 3 luni de doza maxima de tratament cu analog de somatostatina de generatia I nu sunt indeplinite criteriile de  eficienta terapeutica optima,  medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generația Ia in doza maxima sau de a initia terapie cu analogul de somatostatin de generația II-a - Pasireotide LAR in doza de 40mg la fiecare 4 saptamani, in functie de profilul clinic si paraclicinic al pacientului. Daca raspunsul obtinut dupa 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40mg/ 4 saptamani este sub-optimal (clinic si paraclinic), se va recomanda cresterea dozei de Pasireotide LAR la 60mg la fiecare 4 saptamani.     E.  In cazul pacientilor cu raspuns partial la terapia adecvata cu analogi de somatostatina in doza maxima, se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant in doza de 40 mg/saptamana cu posibilitate de crestere pana la 80 mg/ saptamana, cu sau fără asociere de Cabergolina in doza de 2- 4 mg/saptamana.     F.  In cazul pacientilor necontrolati prin terapia adecvata cu analogi de somatostatina in doza maxima se poate opta pentru monoterapie alternativa: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanti de receptor al GH: Pegvisomant).    Pentru pacientii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, dupa 3 luni de tratament, se poate incerca reducerea dozei de Pegvisomant/ analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.    Dacă medicul evaluator constată aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide intreruperea terapiei.  Dupa 3 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluarile initiale (GH va fi masurat in cursul probei de toleranta orala la glucoza sau media GH bazal)  In cazul pacientilor cu raspuns partial si al pacientilor cu raspuns optim dar cu istoric si investigatii imagistice hipofizare care sustin improbabilitatea vindecarii bolii (absenta tratamentului chirurgical/ radiochirurgical/ radioterapie), medicatia cu analog de somatostatin nu va fi intrerupta.  Pacientii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost initiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru  >  2 cm) pierd indicatia de tratament medicamentos atunci cand tumora a scazut sub 2 cm, capatand indicatie chirurgicala.    CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN      •  Pacientii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optima nici dupa 3 luni de tratament cu doza maxima (in conditiile in care cresterea dozelor de analogi de somatostatin s-a facut conform protocolului). Acestia trebuie sa beneficieze de o metoda terapeutica anti-tumorala complementara (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.     •  Pacienti cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina in asociere cu Cabergolina 2-4 mg/săptămâna, (minim 3 luni doza maxima) cu eficienta partiala (raspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienții pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, in caz de contraindicații operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generația Ia in doza maxima in asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolina sau radioterapie hipofizara.     •  Aparitia reactiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu analog de somatostatin     •  Complianta scăzută la tratament si monitorizare          VII.  CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANTI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT     1.  Pacientii cu acromegalie în evoluţie, operati/ neoperati dar cu contraindicatie pentru interventia chirurgicala, iradiați sau neiradiati, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina si nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiasi protocol).     2.  Pacientii cu acromegalie in evolutie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.         VIII.  DOZE PEGVISOMANT  Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.  Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scaderea dozei) pentru a aduce si menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.  Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.  In cazul in care doza maxima de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuseste sa normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina in doza de 2-4 mg/sapt.     IX.  Criteriile de eficacitate terapeutica a Pegvisomantului  Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinica universitara, unde se vor efectua:     A.  La interval de 4-8 saptamani, in primele 6 luni:     a)  Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5- 10 mg/zi in paliere lunare, pentru a reduce și menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.     b)  Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), creșterea lor fiind criteriu de excludere din tratament.       B.  La fiecare 6 luni :     a)  Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral in primul an de tratament, apoi anual;    . b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficienta  . c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi  d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.       C.  Anual, in plus fata de investigatiile de la punctul B:     a)  Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron / estradiol la pacientii iradiati.     b)  Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie       D.  Dupa 5 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu Pegvisomant va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active.     E.  daca nu se obtine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat in monoterapie sau terapie asociata cu analogi de somatostatina și Cabergolina), se poate opta pentru :       -  terapie cu Pasireotide LAR in doza de 40mg la fiecare 4 saptamani, cu posibilitatea de escaladare a dozei pana la 60mg/ 4 saptamani in cazul controlului sub-optimal (in cazul in care analogul de somatostatina de generatia a II-a nu a fost utilizat anterior).  SI/ SAU     -  reinterventie chirurgicala SI/ SAU     -  iradiere hipofizara       X.  Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant     1.  Cresterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel initial+/- aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice     2.  Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului          3.  Lipsa  de  complianta  a  pacientului/  personalului  medical  la  monitorizarea tratamentului.         XI.  PRESCRIPTORI:  Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală.”    
  
     
 PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE 
  
    4.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr.  63  cod  (H006C):  DCI   se modifică  și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE    Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017)  (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE:      1.  Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 3%  sau număr de mitoze < 2/10HPF)     2.  Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 intre 3 - 20% sau număr de mitoze 2-  20/ 10 HPF)     3.  Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10HPF)     4.  Neoplasme mixte neuroendocrine-nonneuroendocrine, MINEN      Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS  (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):          |  |    Grading propus pentru TNE     |  |       |                                                                 _|  |  Grad     | Indexul mitotic (10 HPF*) |  Indicele Ki-67 (%)  |  |       |                                   |                                    |  | G1  |    < 2    |           <3    |  |       |                                   |                               |  | G2  |    2 - 20   |              3 - 20   |  |       |                                   |                               |  | G3  |    > 20    |              > 20   |  |       |                                   |                               |    * Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puțin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze (“hot spots”); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.  Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2mm 2 ), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze și se exprimă pe 10 HPF(2,0mm 2 ).    Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţa, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.  Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid)    reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID si Lanreotid autogel, studiul Clarinet si Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, dar și în tumorile neuroendocrine pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10% atât pentru a preveni creșterea tumorală dar și a o inhiba. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi cazuri rezistente la tratament.       I.  CRITERII DE DIAGNOSTIC     1.  Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu  Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56.  Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56).  Pentru stabilirea agresivității tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.  În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.       2.  Imagistica  Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen si pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.  Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi- fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice și a extinderii lor.       3.  Criterii biochimice umorale  În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide și pancreatice și este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienții cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.  Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid și cu crizele carcinoide.  Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină,  insulină,  glucagon,  ACTH  -  like,  VIP,  calcitonină,  normetanefrine/ metanefrine, etc.       4.  Clinica     1.  Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiaca carcinoidă)       2.  Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc)     3.  Asimptomatic      Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:     1.  Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56  şi  indexul de proliferare Ki- 67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice și NET G3).     2.  Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori  specifici.     3.  Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic  (5-HIAA)  cu  semnificaţie  clinică  susţin  diagnosticul  de  TNE funcţională.  De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susțin diagnosticul în cazuri selecţionate.  Exista cauze de rezultate  fals pozitive  ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită  atrofică  cronică;  sindrom  de  colon  iritabil;  artrită  reumatoidă;  BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).     4.  Tumorile  neuroendocrine  cu  secreţii  hormonale  specifice  de  tipul: insulinoamelor,  gastrinoamelor,  feocromocitoamelor,  carcinoamelor  medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).    Metode terapeutice:     1.  Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică;     2.  Tratamentul  locoregional  al  metastazelor  prin  embolizarea  sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT);     3.  Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale.  TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ  imagistic  de  urmărire,  se  constată  creşterea  tumorii,  apariţia  recidivei locoregionale sau a metastazelor.  Nu există  încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină  cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2 , indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).     4.  Chimioterapia sistemică;     5.  Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale;     6.  Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-Octreotat;     7.  Tratament medical imunologic cu Interferon.      Protocol de tratament       I.  Principii     1.  Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face.     2.  Tratamentul  chimioterapic  este  indicat  pentru TNE  slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.  Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.          3.  Tratamentul  cu  analogi  de  somatostatină  controlează  eficient simptomatologia clinica, nivelul seric de hormoni si progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creștere a supraviețuirii fără progresie la pacienții cu NET pancreatice și intestinale cu Ki- 67<10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creștere a folosirii Lanreotidului autogel 120mg/28zile la pacienții incluși în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are și efect antitumoral.     4.  Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.     5.  Tratamentul medical imunologic cu Interferon.         II.  Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:       1.  Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, funcţională sau nefuncţională, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;     2.  Tumori neuroendocrine avansate, nefuncționale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizarile de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)     3.  Tumori neuroendocrine G1 și un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina  A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet).     4.  Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/-5-HIAA urinar).     5.  Tumoră  neuroendocrină  slab  diferenţiată,  TNE  G3  (inclusiv  NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat -NCCN 2017-), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezența receptorilor de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 în masa tumorală     6.  Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă    tratamentul  specific  al  acestor  tumori  (în  funcţie  de  hormonul  secretat  şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală.         III.  Criterii de urmărire terapeutică       a)  simptomatologie clinică de sindrom carcinoid;     b)  markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA;     c)  evaluarea răspunsului tumoral.  Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament (a+b), apoi la 6 luni de tratament (a+b+c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni (a+b).  Rezultatele evaluării:     •  ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice     •  scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali     •  stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic  justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.            IV.  Posologie     1.  Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR)  30 mg i.m. la fiecare   4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28zile (40mg/28zile; 50mg/28zile; 60mg/28zile).     •  Pentru tratamentul pacienților cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg,    i.m. la fiecare 28zile.     2.  Lanreotid Autogel 120 mg  - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.   Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.  Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i.m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28zile.  În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă  reevaluarea  pacientului  într-o  clinică  universitară  și  schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60mg/28zile va trece pe Lanreotid autogel 120mg/28zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120mg/28zile va trece pe Octreotid LAR 60mg/28zile)  Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.       V.  Monitorizarea tratamentului    Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.  Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:     •  după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată     •  dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament     •  dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni.       VI.  Criterii de întrerupere a terapiei     •  progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60mg/28zile sau Somatuline autogel 120mg/28zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid     •  apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor     •  lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare     •  decesul pacientului       VII.  PRESCRIPTORI:   medicii  endocrinologi  şi/sau  oncologi  şi/sau gastroenterologi. ”            SOMATROPINUM           5.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei   nr.  67  cod  (H011Q):   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI: SOMATROPINUM       I.  Definiţia afecţiunii  Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.  În 65-70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25-30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență – 1:25.000 nou-născuți vii.  Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.       II.  Diagnostic    Diagnosticul  sindromului  Prader  Willi  este  confirmat  prin  testare  genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH si respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial.  Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.       III.  Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH  Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)       Specialitate    Măsuri specifice      Endocrinologie    Auxologie – înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ±pliuri cutanate, status pubertar  Vârstă osoasă – pentru pacienții pediatrici  Funcție tiroidiană – TSH, FT4  Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal – indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizolului  Ax GH-IGF1 – determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH  Dacă vârsta ≥ 6 ani – evaluare metabolică – hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ±test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans)  Evaluare risc cardio-vascular – colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol  Evaluare steatoza hepatică – GOT, GPT, ecografie abdominală              ±Evaluare compoziție corporală – DXA sau bioimpedanță      Genetică medicală    Testare genetică  Sfat genetic      Evaluare              nutrițională  (pediatru/endocrinolog/diabetolog/ dietetician)    Jurnal de dietă  Evaluare compoziție dietă  Evaluare consum de calorii Controlul alimentelor disponibile      Neurologie și psihiatrie pediatrică    Teste psihometrice adecvate vârstei  Fizioterapie – la nevoie      O.R.L.    Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide  Recomandări posibile – amigdalectomie, adenoidectomie      Pneumologie    Obligatoriu – monitorizare pulsoximetrică în somn  Studiu polisomnografic      Ortopedie pediatrică    Radiografie coloană vertebrală – evaluare risc scolioză     Vârsta de inițiere – minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.    Contraindicații de inițiere terapie  – obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina.        IV.  Tratament – doze, mod de administrare  Pacienți de vârstă pediatrică – terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/m 2 , cu ajustarea dozelor la 3-6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1mg/m 2 .  În perioada de tranziție – 0,1-0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de IGF1). Pentru IGF1 nu se recomanda depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.  Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.       V.  Monitorizare  Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu;  se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția /agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.     Reguli monitorizare     -  La 3-6 luni monitorizare auxologică – greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare IGF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de buna practică clinică și la vârsta medie pubertară.     -  La 6-12 luni evaluare compoziție corporală – circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță – pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale     -  La 6-24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase     -  Repetare polisomnografie:     -  în primele 3-6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei     -  în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată       -  Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie     -  Radiografie coloană vertebrală pentru evaluare progresiei scoliozei – la nevoie     -  Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, freeT4)     -  Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal  la 6 luni sau  în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress – dozare cortizol bazal ±ACTH, respectiv teste dinamice     -  Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbA1c, OGTT)     -  Evaluare  psihiatrică  –  dacă  apare  deteriorarea  comportamentului  sau simptomatologie specifică floridă     -  Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent – inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped.  Criterii de întrerupere a terapiei:     -  Apneea de somn severă     -  Epifizioliza     -  Apariția crizelor comițiale     -  Dezvoltarea unei neoplazii     -  Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei.    Criterii de scădere a dozelor:     -  Apneea moderată     -  Hipertensiunea intracraniană benignă     -  Edeme     -  Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei     -  Apariția rezistenței la insulină         VI.  Considerații ale terapiei în perioada de tranziție – după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul si după 3-6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină.  GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH in doze de 0,1-0,2mg/zi.       VII.  Prescriptori  Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie,  cu  acordul  echipei  multidisciplinare  formată  din:  endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj Napoca, Constanța).”         FULVESTRANTUM         6.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  82  cod  (L003C):  DCI se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:   
  
 DCI: FULVESTRANTUM 
  
     
 Tratamentul neoplasmului glandei mamare, avansat loco-regional, metastatic sau recidivat, cu receptori estrogenici prezenţi, la femeile post-menopauza, in caz de recidiva, in timpul sau după terapia antiestrogenica adjuvanta (la diagnosticul recidivei loco-regionale sau a bolii metastazate), sau in caz de evoluţie sub tratament cu intenţie paliativă cu un antiestrogenic, pentru pacientele cu boala local-avansata sau metastazată. 
  
    I.  Indicatia terapeutica            vârstă ≥ 18 ani       	pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic       stadiul III sau IV, sau boala avansata loco-regional, metastazată sau recidivată       examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenţi (ER +)       status post-menopauzal       dovada progresiei bolii, in oricare dintre situaţiile următoare:    - în timpul sau după hormonoterapia adjuvanta, la momentul       II.  Criterii de includere in tratament:         secundare la distanta SAU  - în timpul sau după hormonoterapia cu intenţie paliativă pentru boala  avansata loco-regional sau metastazată.    diagnosticului  recidivei  loco-regionale  sau  a  determinărilor            pacienti cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;       pe perioada sarcinii şi alăptării;       insuficienţă hepatică severă.         III.  Criterii de excludere:        Denumire comerciala si forma de prezentare :  FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce contin 250 mg Fulvestrant în 5 ml solutie; Excipienţi: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzil şi ulei de ricin.   Doza recomandata la femei adulte (inclusiv vârstnice) :  Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg, administrată la două săptămâni după doza iniţială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se exista beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative).  Mod de administrare (tehnica):  Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1-2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafaţă gluteală). Trebuie acordată atenţie în cazul administrării Fulvestrantum în regiunea dorso- gluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic.       IV.  Doza si mod de administrare         Tratamentul cu fulvestrant trebuie sa continue atâta timp cât pacientul prezinta beneficiu clinic sau pana când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabila).   Atenţionări speciale :  Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.  Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min).  Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare.  Trebuie acordată atenţie în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatica, nevralgie, durere neuropată asociata cu locul de administrare.  Riscul de apariţie a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE.  Risc potenţial pentru apariţia osteoporozei.     Durata tratamentului :       ᅚ  Examen clinic complet   ᅚ  Hemoleucograma si examene biochimice periodic        V.  Monitorizarea tratamentului :          RMN, ecografie glande mamare si regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasa - periodic    ᅚ  Examene imagistice - radiografie pulmonara, ecografie abdominala, ex CT /               Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic şi cât va tolera tratamentul.       Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice: - apariţia leziunilor noi  - progresia bolii la nivelul leziunilor ţintă pre-existente       Progresie clinica (simptomatologie evidenta care atesta evoluţia bolii - deterioare simptomatica)       ​      Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): greaţa, creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, astenie, reacţii la locul injectării.  Reacţii adverse frecvente (intre 1% si < 10% incidenta): infecţii ale tractului urinar, reacţii de hipersensibilitate, anorexie, cefalee, trombo- embolism venos (VTE), vărsături, diaree, creşteri ale bilirubinei, erupţii cutanate tranzitorii, durere de spate.  Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenta): reducerea numărului de trombocite, insuficienta hepatica, hepatita toxica, creşterea nivelului gama-GT    Efecte secundare (toxice) nerecuperate       VI.  Criterii pentru intreruperea tratamentului cu Fulvestrant:            Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul           Decizia medicului       VII.  Prescriptori : medici specialişti Oncologie medicală.    
    3.         4.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  83  cod  (L004C):  DCI BEVACIZUMAB se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:   
  
 „DCI: BEVACIZUMABUM 
     
     A.  Cancer colorectal       I.  Indicații       cancer  colorectal  (confirmat  histopatologic)  în  stadiu  metastatic  (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)       II.  Criterii de includere  -  cancer  colorectal  (confirmat  histopatologic)  în  stadiu  metastatic  (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)       vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF       ECOG PS 0-2         III.  Criterii de excludere     -  intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii  importante/recurente  în  ultima  lună  -  ulcer  gastric/duodenal hemoragic     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate         IV.  Posologie     a)  5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia;     b)  Alternativ : 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia.          V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.       VI.  Criterii de întrerupere a tratamentului     a)  definitivă     -  prima progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia a doua.     -  a doua progresie a bolii când Bevacizumab s-a inițiat în linia întâi.     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa     -  hemoragii importante/recurente (grad 3 / 4)     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).         b)  temporară       -  cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră     -  evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE    NOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a    bolii, sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă.       VII.  Prescriptori:  medici din specialitatea oncologie medicală.          B.  Cancer mamar     I.  Indicații :        în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm  mamar  (confirmat  histopatologic)  în  stadiu  metastatic  (stabilit imagistic)       în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.       II.  Criterii de includere :        în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm  mamar  (confirmat  histopatologic)  în  stadiu  metastatic  (stabilit imagistic)     -  în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.     -  status HER2 negativ (IHC 0 / +1 sau FISH/CISH/SISH negativ)         vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF.       ECOG PS 0-2       III.  Criterii de excludere :        scheme terapeutice conținând taxani și/sau antracicline, administrate ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni     -  intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii importante/recurente în ultima lună     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate           IV.  Posologie :        10 mg/kg, la 2 săptămâni       15 mg/kg, la 3 săptămâni       V.  Monitorizare :      -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere a tratamentului     a)  definitivă     -  progresia bolii     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa     -  hemoragii importante/recurente     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).       b)  temporară       -  cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră         VII.  Prescriptori : medici specialiști oncologie medicală          C.  Cancer bronho-pulmonar       I.  Indicații     -  tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non- scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.     -  tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non- scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.       II.  Criterii de includere:       tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non- scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent       tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non- scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent         vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF       ECOG PS 0-2       III.  Criterii de excludere :      -  intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii importante/recurente în ultima lună     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4)     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate         IV.  Posologie     -  7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâni       I.  Monitorizare :        -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         II.  Criterii de întrerupere a tratamentului     a)  definitivă     -  progresia bolii     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa     -  hemoragii importante/recurente     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).       b)  temporară         -  cu minim o lună înainte/după o intervenţie chirurgicală majoră      VII.   Prescriptori : medici specialiști oncologie medicală         D.  Cancer renal       I.  Indicații     -  cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b         II.  Criterii de includere     -  cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b         vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF.       ECOG PS 0-2       III.  Criterii de excludere :      -  intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii importante/recurente în ultima lună     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate         IV.  Posologie     -  10 mg/kg, odată la 2 săptămâni    NOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost întreruptă.         V.  Monitorizare :      -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere a tratamentului     a)  definitivă     -  progresia bolii       -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii importante/recurente     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).         b)  temporară       -  intervenţie chirurgicală majoră    Prescriptori : medici specialiști oncologie medicală            E.  Definiția afecțiunii -  Neoplasm ovarian epitelial        I.  Indicatii     -  Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO – IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate       II.  Criterii de includere     a.    Bevacizumab  ,  în asociere cu carboplatin și paclitaxel  ca tratament de  primă linie în neoplasmul ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV),  al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar in stadii avansate     b.    Bevacizumab  ,  in asociere cu carboplatin și gemcitabină  sau  in asociere   cu carboplatin și paclitaxel , la  prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial , neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar,  sensibile  la   chimioterapia cu săruri de platină , cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu  bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie țintă ̆  asupra receptorului FCEV.     c.    Bevacizumab  ,  in  asociere  cu  paclitaxel,  topotecan  sau  doxorubicină   lipozomală  în  neoplasmul ovarian epitelial , neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar,  recurent,  rezistent  la  chimioterapia  cu  săruri  de   platină , cărora  nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice  și care  nu au fost tratate anterior cu bevacizumab  sau cu alți inhibitori ai FCEV sau cu terapie țintă asupra receptorului FCEV.    Aceste indicații se codifică la prescriere, indiferent de indicație, prin codul 130 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală       a.  Pacienți cu vârstă adulta (vârstă peste 18 ani)     b.  Status de performanta ECOG 0-2       c.  Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definițiilor expuse mai sus     d.  Valori ale analizelor de laborator care, in opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab.       III.  Criterii de excludere:     a.  Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderline     b.  Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile     c.  Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumab     d.  Sarcină / alăptare     e.  Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă     f.  Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)     g.  Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)     h.  Fistule,  perforații,  ulcere  nevindecate  preexistente  (contraindicație relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)     i.  Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)     j.  Alte afecțiuni concomitente, care ,în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab       IV.  Posologie     a.   Tratamentul de primă linie : Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la:  progresia bolii  /  pentru o perioadă de maximum 15 luni  /  toxicitate inacceptabilă  ( oricare dintre   acestea apare mai întâi ).  Doza recomandată de Bevacizumab este de  15 mg/kgc , la interval de 3 săptămâni.     b.   Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de   platină : Bevacizumab este administrat in asociere cu carboplatina și gemcitabină, pana la 6 - 10 cicluri, sau in asociere cu carboplatin şi paclitaxel, pana la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la  progresia bolii  /  toxicitate inacceptabilă  ( oricare  dintre  acestea  apare  mai  întâi ).  Doza  recomandată  de Bevacizumab este de  15 mg/kgc , la interval de 3 săptămâni.     c.   Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de   platină :  Bevacizumab  este  administrat  in  asociere  cu  unul  din următoarele  medicamente:  paclitaxel  (administrat  săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni). In asociere cu  paclitaxel  sau  doxorubicina   lipozomală , doza recomandată de Bevacizumab este de  10 mg/kgc , la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat in asociere cu  topotecan  (administrat in zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de  15 mg/kgc , la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului pana la  progresia bolii  /  toxicitate inacceptabilă  ( oricare  dintre   acestea apare mai întâi ).         V.  Monitorizare:       a.  progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creșterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinica (simptomatica).     b.  se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinuriei     c.  reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile         VI.  Criterii de întrerupere a tratamentului     a)  definitivă     -  progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicația de prima linie (vezi mai sus – punctul IV, subpunctul a)     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii importante/recurente     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).         b)  temporară       -  intervenţie chirurgicală majoră       VII.  Prescriptori:  medici din specialitatea Oncologie medicală”       
  
     
 IMATINIBUM 
  
 4.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  84  cod  (L008C):   DCI 
 se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: 
  
 ”DCI IMATINIBUM 
 A. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE 
  
    I.  Indicații       Tratamentul  pacienților  adulți  cu  tumori  stromale  gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv.       Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc mare de recidivă în urma rezecției GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv.       Tratamentul pacienților adulți cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice         Tratament de rechallenge la pacientii cu GIST-uri maligne inoperabile  ș i/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretratati cu imatinib si sunitinib         II.  Criterii de includere       Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive  R  Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică)   R  Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib și sunitinib   R  Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare – oricare dintre următoarele caracteristici:      -  dimensiune peste 2 cm și index mitotic crescut >5/50HPF     -  dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic     -  localizare extra-gastrică, cu excepția tumorilor < 2 cm și cu index mitotic  <5/50HPF     -  marginile chirurgicale microscopic pozitive     -  ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenției         Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)  inoperabile, recidivante și/sau metastatice       Vârsta > 18 ani       Indice de performanță ECOG 0-2       Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță         III.  Criterii de excludere:       sarcina/alaptare       hipersensibilitate cunoscuta la medicament       GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă         IV.  Posologie:       GIST : 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.        DFSP : 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).        V.  Criterii de întrerupere       Reacții adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia       Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi       Necomplianta pacientului       Decizia pacientului       Decizia medicului prescriptor       Deces         VI.  Monitorizarea răspunsului       -  monitorizare clinica și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii(criterii RECIST sau Choi), la 3-6 luni       VII.  Prescriptori:   medici  din  specialitatea  oncologie  medicală.  Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ” ”    
  
  B  PRESCRIEREA  ŞI  MONITORIZAREA  TRATAMENTULUI  ÎN  PATOLOGIILE   HEMATOLOGICE  
  
 Indicatii: 
    1.  Leucemia mieloida cronica (LGC/LMC) Ph1+     2.  Leucemia limfoida acuta (LAL) Ph1+     3.  SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R)     4.  Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα    Criterii de includere:     A.  La pacientii adulti:     1.  LMC Ph1+ - faza cronica, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon     2.  LMC Ph1+ - faza accelerata, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul tratamentului cu alfa- interferon     3.  LMC Ph1+ - faza blastica     4.  LAL Ph1+ recent diagnosticata (asociat cu chimioterapie)     5.  LAL Ph1+ recidivanta/refractara (monoterapie)     6.  SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R)     7.  Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα       B.  La pacientii copii si adolescenti:     1.  LMC Ph1+ - faza cronica, nou diagnosticata, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau dupa esecul tratamentului cu alfa-interferon     2.  LMC Ph1+ - faza accelerata     3.  LMC Ph1+ - faza blastica     4.  LAL Ph1+ recent diagnosticata (asociat cu chimioterapie)    Modalitati de prescriere:       -  Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu  oricare dintre medicamentele  corespunzătoare  DCI Imatinibum  care au această indicaţie,  medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atat din punct de vedere medical, cât şi financiar;       -  În cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi  se  recomanda  continuarea  terapiei  cu  acelasi  tip  de medicament generic; in caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;    Tratament:     A.  Doze:     1.  Pacienti adulti:     -  LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea cresterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi     -  LMC faza accelerata şi criza blastica - 600 mg/zi cu posibilitatea cresterii la 800 mg/zi     -  Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi     -  Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi     -  sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.  *modificarea dozelor ramane la aprecierea medicului  curant   2. copii si adolescenti:     -  LMC faza cronica si faze avansate – doza zilnica 340 mg/mp si poate fi crescuta pana la 570 mg/mp (a nu se depasi doza totala de 800 mg);     -  LAL Ph1+ doza zilnica 340 mg/mp (a nu se depasi doza totala de 600 mg);             B.  Durata tratamentului : până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează      C.  Ajustari sau modificari ale dozei:       -    Toxicitate hematologica   (mielosupresie):     o  in  cazul  apariţiei  neutropeniei  şi  trombocitopeniei  severe,  se recomandă reducerea dozei sau intreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.       -  Toxicitate nehematologica:     o  reacţie  adversă  non-hematologică  severă  -  tratamentul  trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.     o   Toxicitate hepatica :     ■  cand concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul  cu  Imatinib  trebuie  întrerupt  până  când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.     ■  tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă   Monitorizarea tratamentului   :            -  definirea raspunsului la tratament si monitorizarea se face conform recomandarilor ELN (European Leukemia Net) curente.     -  in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica (usoara, moderata sau severa) sau cu insuficienta renala se administreaza doza minima = 400mg; doza poate fi redusa in functie de toleranta; monitorizare hepatica si renala     -  inaintea inceperii tratamentului trebuie efectuata testarea pentru infectia cu virusul hepatitei B – risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtatorilor VHB     -  monitorizarea atenta a pacientilor cu afectiuni cardiace, mai ales in cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de crestere derivate din trombocit (FCDP-R) si al  sindromului  hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα  Intreruperea tratamentului:     -  reactii adverse inacceptabile     -  intoleranta la tratament     -  esec terapeutic definit conform recomadarilor ELN (European Leukemia Net) curente.       Prescriptori:    iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, dupa caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.          TRASTUZUMABUMUM         5.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93 cod (L026C):  DCI   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI TRASTUZUMABUMUM       1.  Tratamentul cancerului mamar incipient si avansat local     I.  Indicații :      a)  după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);     b)  după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclina conform practicii clinice din Romania) şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;     c)  în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină;     d)  în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm .         II.  Criterii de includere :      a)  vârstă peste 18 ani;     b)  ECOG 0-2;     c)  IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2;       d)  Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi si tumoră mai mare sau egala cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egala cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fara semne de evoluie de boala metastatica     e)  FEVS > 50%.       III.  Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant) :      a)  FEVS < 50% si scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;     b)  afecțiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesita tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatica, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)     c)  sarcina/alăptare;     d)  Hipersensibilitate cunoscuta la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi       IV.  Durata tratamentului : 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.      V.  Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni – conform RCP VI.Monitorizare :        Funcţia cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului.       La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.       Evaluare imagistică periodică.       VII.  Întreruperea tratamentului       Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul  trebuie  întrerupt  temporar  şi  se  repetă  evaluarea  FEVS  în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile.       în cazul recidivei bolii       sarcină/alăptare;       decizia medicului oncolog curant       decesul pacientului       VIII.  Prescriptori : medici specialiști Oncologie medicală.            2.  Tratamentul cancerului gastric metastazat       I.  Indicații:       Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii         li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.    gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu       sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.    Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat       II.  Criterii de includere:     a)  vârstă peste 18 ani;     b)  ECOG 0-2;     c)  test IHC 3+, sau test IHC 2+ si test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2     d)  boală metastazat sau boală local avansata, inoperabila;     e)  FEVS ≥ 50%.            III.  Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant):       4 săptămâni;       a.  FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială si fără a se normaliza în       pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)       b.  afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină       c.  pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidități     d.  sarcina/alăptare;     e.  hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți            IV.  Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.     V.  Schema terapeutică:  Schema terapeutică la trei săptămâni       întreținere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doza de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).    Doză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de     VI.  Întreruperea tratamentului  Criterii pentru întreruperea tratamentului:       tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului.       a)  dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%,         periodic)       b)  în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice     c)  sarcina/alăptare;          d)  pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbidităților     e)  decizia medicului oncolog curant     f)  decesul pacientului       VII.  Monitorizare:       Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.       prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6-12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la aceasta regula.    Evaluarea imagistica (obiectiva) a răspunsului la tratament, trebuie efectuata periodic,     VIII.  Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală.”         ERLOTINIBUM         6.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C):  DCI   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI: ERLOTINIBUM       A.  Cancerul pulmonar non-microcelular       I.  Indicații :       a)  tratament de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR.     b)  tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.     c)  tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (pentru acești pacienți nu este necesar sa fie determinat statusului mutațional EGFR).          II.  Criterii de includere :      a)  vârstă peste 18 ani;     b)  ECOG 0-3;     c)  NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat;     d)  prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicațiile de linia 1 și de menținere)         III.  Criterii de excludere/întrerupere :      a)  insuficiență hepatică sau renală severă;     b)  comorbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului;     c)  sarcina/alăptarea;       d)  hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienţi;     e)  pacienți care prezinta mutație punctiformă T790M a EGFR, identificata la diagnostic sau la progresia bolii;     f)  apariția bolii pulmonare interstițiale acute.         IV.  Durata tratamentului :      -  până la progresia bolii (cu excepția pacienților care încă prezintă beneficiu clinic)     -  pana la apariția unor toxicități inacceptabile (in opinia medicului curant);     -  tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianței pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament.         V.  Mod de administrare :  150 mg/zi p.o.      -  la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg     -  se administrează cu 1 ora înainte de masa sau la 2 ore de la ingestia alimentelor       VI.  Monitorizare :      -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VII.  Prescriptori :  Medici  din  specialitatea  oncologie  medicală.  Continuarea tratamentului se poate face si pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați          B.  Cancerul de pancreas     I.  Indicații     -  cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologic         II.  Criterii de includere     -  pacienţi netrataţi anterior pentru stadiul metastatic, boala local avansată sau boală recidivată;     -  examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic     -  ECOG 0-2;     -  vârsta > 18 ani     -  funcții hepatică şi hematologică adecvate, care sa permită administrarea tratamentului specific.         III.  Posologie     -  100 mg/zi (o tabletă), în combinaţie cu gemcitabina;     -  doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi;     -  tratamentul se continua până la progresia bolii (in lipsa beneficiului clinic) sau apariția toxicității inacceptabile (in opinia medicului curant)         IV.  Monitorizarea tratamentului       -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         V.  Criterii de întrerupere:     -  Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți     -  Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului.     -  Apariția unor toxicități inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporara sau definitivă a tratamentului specific;         VI.  Prescriptori      Medici din specialitatea oncologie medicală Continuarea tratamentului se poate face si pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați         TRASTUZUMABUMUM       7.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (L033C):  DCI   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI TRASTUZUMABUM    Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic     I.  Indicații :   Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv:     a.  în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.     b.  ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică;chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu receptori hormonali prezenţi trebuie de asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat     c.  în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu cu receptori hormonali prezenţi.         II.  Criterii de includere :      a)  vârstă peste 18 ani;     b)  ECOG 0-2;     c)  IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2,;     d)  stadiu metastatic;     e)  FEVS > 50%.         III.  Criterii  de  excludere/întrerupere  definitiva/temporara  (la  latitudinea medicului curant) :      a)  FEVS < 50% si scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;       b)  afecțiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)     c)  sarcina/alăptare;     d)  Hipersensibilitate cunoscuta la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi         IV.  Durata tratamentului : până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.        V.  Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni – conform RCP       VI.  Întreruperea tratamentului       dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile.       în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)       sarcină/alăptare;       decizia medicului oncolog currant       decesul pacientului       VII.  Monitorizare :        Funcţia cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului.       La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.       Evaluare imagistică periodică       VIII.  Prescriptori : medici specialiști Oncologie medicală”            CETUXIMABUM       8.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C):  DCI   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  ”DCI: CETUXIMABUM       A.  Cancer colorectal       I.  Indicații         cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),     o  în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament     o  în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament     o  ca monoterapie la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin și/sau irinotecan a eșuat  NOTĂ : Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin a eșuat și/sau care prezintă intoleranță la irinotecan          II.  Criterii de includere     -  cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type)     o  în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament     o  în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament     o  ca monoterapie la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin și/sau irinotecan a eșuat  NOTĂ : Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe baza de oxaliplatin/irinotecan a eșuat și/sau care prezintă intoleranță la irinotecan        vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR       ECOG PS 0-2           III.  Criterii de excludere     -  hipersensibilitate cunoscută la substanța activă     -  radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie     -  boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară     -  sarcină/alăptare     -  mutații RAS prezente       IV.  Posologie     -  doză de încărcare: 400 mg/m², ulterior 250 mg/m² săptămânal     -  Alternativ : 500 mg/m² la 2 săptămâni, fără doză de încărcare        V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere     a)  definitivă     -  progresia bolii     -  sarcina/alăptarea     -  reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oara și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific     -  decesul pacientului         b)  temporară         în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad  �    2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)      VII.  Prescriptori:  medici din specialitatea oncologie medicală”             B.  Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului       I.  Indicații            Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia            Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie)       II.  Criterii de includere              Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia            Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie)       Vârstă > 18 ani            Funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR       ECOG PS 0-2         III.  Criterii de excludere :      1.  Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă     2.  Boala pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară     3.  Sarcină / alăptare         5.  Reacții adverse severe de tip șoc anafilactic legate de cetuximab          6.  Reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.       IV.  Posologie  Doza de încărcare : 400mg/m 2 , ulterior 250mg/m 2  săptămânal       NOTĂ: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei și continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârșitul perioadei de radioterapie.         Înaintea primei perfuzii, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și un corticosteroid cu cel puțin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicație este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.       Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacții cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secțiunea 4.4 reacții cutanate).       Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii.     V.  Monitorizare         Monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului            Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii la 3-6 luni       VI.  Criterii de întrerupere     a)  definitivă     -  progresia bolii     -  sarcina/alăptarea     -  reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oara și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific     -  decesul pacientului     -  terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)       b)  temporară         în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad  �    2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)           VII.  Prescriptori:  medici specialiști oncologie medicală.”            SORAFENIBUM       9.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C):  DCI   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI: SORAFENIBUM       A.  Carcinomul hepatocelular       I.  Indicații     a)  carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin:     o  două investigații imagistice  (CT multi-detector și RMN cu substanță de contrast hepato-specifica/ contrast dinamic) pentru tumori < 1 cm  sau       o  o investigație imagistică  (CT multi-detector sau RMN cu substanță de contrast hepato-specifica/contrast dinamic ) pentru tumori ≥ 1 cm  sau     o  examen histopatologic (HP)       b)  carcinom  hepatocelular  în  absența  hepatitei  cronice/cirozei  hepatice diagnosticat prin     o  examen histopatologic (HP)         II.  Criterii de includere     -  CHC     -  nerezecabil, local avansat/ metastatic sau     -  cu contraindicații operatorii din cauza statusului de performanta sau a co- morbiditatilor asociate sau     -  pacient cu CHC potențial rezecabil care refuza intervenția chirurgicala sau,     -  CHC care a progresat după intervenții ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/ chirurgicale       -  vârsta > 18 ani     -  indice de performanță ECOG 0-2     -  probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță:     a)  neutrofile > 1.000/mm 3 , trombocite > 50.000/mm 3      b)  bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) și fosfataza alcalină < 5 ori LSN         III.  Criterii de excludere     -  hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți     -  insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)     -  boala ischemica acuta: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (in ultimele 6 luni)     -  hipertensiune arteriala necontrolată     -  sarcină/alăptare       IV.  Posologie     -  800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).         V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere     a)  definitivă     -  boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic     -  reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică     -  perforație gastro-intestinală     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  decizia pacientului       -  decizia medicului prescriptor         b)  temporară     -  reacțiile  adverse  severe  impun  reducerea  dozelor  și/sau  întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):       toxicitatea cutanată grad 3-4       hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă       evenimentele hemoragice severe       ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic       intervenţii chirurgicale majore           VII.  Prescriptori:  medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face si pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați          B.  Carcinomul renal       I.  Indicații       carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil       II.  Criterii de includere       carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele categorii de pacienți:     -  fără tratament sistemic anterior sau     -  tratați anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF si care au progresat sub aceste terapii sau     -  tratați anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califica pentru aceste terapii         vârsta > 18 ani       ECOG PS 0-2       probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță       III.  Criterii de excludere     -  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi     -  boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (in ultimele 6 luni)     -  hipertensiune arteriala necontrolată     -  sarcină/alăptare       IV.  Posologie     -  800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).       V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere       a)  definitivă     -  boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic     -  reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică     -  perforație gastro-intestinală     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  decizia pacientului     -  decizia medicului prescriptor       b)  temporară       -  reacțiile  adverse  severe  impun  reducerea  dozelor  și/sau  întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):       toxicitatea cutanată grad 3-4       hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă       evenimentele hemoragice severe       ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic       intervenţii chirurgicale majore         VII.  Prescriptori:  medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face si pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați          C.  Carcinom tiroidian       I.  Indicații :      -  carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv ( 131 I)         II.  Criterii de includere :      -  diagnostic de carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hürthle) confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic     -  carcinom tiroidian diferentiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca:     •  prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau     •  administrarea cumulată de IRA ≥ 22,3 GBq sau     •  apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau     •  după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt       -  vârstă > 18 ani     -  ECOG PS 0-2     -  TSH < 0,5 mU/L     -  probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță       III.  Criterii de excludere:     -  alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)     -  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi       -  boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (in ultimele 6 luni)     -  hipertensiune arteriala necontrolată terapeutic     -  sarcină/alăptare       IV.  Posologie     -  800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).       V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere     a)  definitivă     -  boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic     -  reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică     -  perforație gastro-intestinală     -  sarcina/alăptarea     -  decesul pacientului     -  decizia pacientului     -  decizia medicului prescriptor       b)  temporară       -  reacțiile  adverse  severe  impun  reducerea  dozelor  și/sau  întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):       toxicitatea cutanată grad 3-4       hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă       evenimentele hemoragice severe       ischemie cardiacă şi/sau infarctul miocardic       intervenţii chirurgicale majore         VII.  	Prescriptori:  medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face si pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați            10.   Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI  PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA    AGENȚILOR    BIOLOGICI:    ADALIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1Ω ,    ETANERCEPTUM** 1     (ORIGINAL    ȘI BIOSIMILAR),  GOLIMUMABUM** 1 ,  INFLIXIMABUM** 1   (ORIGINAL  ȘI  BIOSIMILAR), SECUKINUMAB** 1   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:     ”DCI:  PROTOCOL  TERAPEUTIC  ÎN  SPONDILITA  ANCHILOZANTĂ  PRIVIND UTILIZAREA     AGENȚILOR     BIOLOGICI:     ADALIMUMABUM** 1 , CERTOLIZUMABUM** 1 ,  ETANERCEPTUM** 1    (ORIGINAL  ȘI  BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM** 1 ,   INFLIXIMABUM** 1     (ORIGINAL   ȘI   BIOSIMILAR), SECUKINUMAB** 1        I.  Definiția afecțiunii  Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar și articulațiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulațiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de:     1.  prevalența (0,5%-1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieții;     2.  evoluție rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienți și invaliditatea a 80% dintre pacienți după 10 ani; speranța de viață a pacienților este redusă cu 5-10 ani;     3.  costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienții având frecvent nevoie de însoțitor.         II.  Tratamentul spondilitei anchilozante  Tratamentul trebuie ghidat în funcție de:     a)  manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare);     b)  simptomatologia pacientului și factori de prognostic:     -  activitatea bolii/inflamație;     -  durere;     -  nivel de funcționalitate/dizabilitate;     -  afectare a articulațiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.       c)  factori individuali (sex, vârstă, comorbidități, medicație concomitentă);     d)  dorințele și expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt:       -  antiinflamatoarele nesteroidiene  (AINS) - au fost primele și pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienților cu spondilartrite. Evaluarea eficacității AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni.      -  sulfasalazina  - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicație în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influențează evoluția formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3 g/zi oral, tratamentul fiind inițiat cu 500 mg/zi și crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament.      -  terapia biologică  a modificat prognosticul pacienților cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activității bolii, ci și oprirea evoluției bolii într-un stadiu avantajos, permițând reintegrarea socială a pacienților tineri condamnați la invaliditate, cu scăderea costurilor totale și în special a celor indirecte datorate handicapului și echilibrarea balanței cost/beneficiu.       Criterii de includere a pacienților cu spondilită anchilozantă în tratamentul biologic cu blocanți de TNFα (adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum    original și biosimilar, golimumabum, infliximabum original și biosimilar) și blocanți de IL17 (secukinumab):     1.  Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate:     a)  durere lombară joasă și redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul și nu dispare în repaus;     b)  limitarea mișcării coloanei lombare în plan sagital și frontal;     c)  limitarea expansiunii cutiei toracice, față de valorile normale corectate;     d)  criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic sau prezența de leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral.  Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezența criteriului imagistic asociat cel puțin unui criteriu clinic.       2.  Boala activă și severă     -  BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puțin 4 săptămâni și ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)     -  VSH > 28 mm/h și/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).  BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacția articulațiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absența durerii, oboselii și 10 = durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 și 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI ).  ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile și tumefacțiile articulare resimțite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).  În funcție de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:     -  ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);     -  ASDAS ≥ 2,1 și < 3,5 (boală cu activitate înaltă);     -  ASDAS > 1,3 și < 2,1(boală cu activitate medie);     -  ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).       3.  Eșecul terapiilor tradiționale     a)  cel puțin 2 AINS administrate continuu, cel puțin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienții cu forme axiale. Pacienții cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică;     b)  sulfasalazina în formele periferice, cel puțin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi);     c)  răspuns ineficient la cel puțin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice și/sau entezitele active, dacă este indicată.       4.  Prezența afectărilor articulațiilor coxofemurale și a manifestărilor extra- articulare reprezintă factori adiționali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 și 2,5.      Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice     1.  Tuberculoza  Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).  Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.     2.  Hepatitele virale    Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.  Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SA poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.  Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.  Scheme terapeutice  La pacienții la care sunt îndeplinite criteriile privind inițierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcție de particularitățile cazului și caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).  Blocanții TNFα utilizați în SA :      1.  adalimumabum: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat;     2.  certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecții subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 și 4; doza de întreținere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat;     3.  etanerceptum (original și biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat;       4.  golimumab: 50 mg lunar în aceeași dată a lunii subcutanat. La pacienții cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeași dată a lunii;     5.  infliximabum (original și biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.    Blocanți de IL17 utilizați în SA  - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecție la săptămânile 0, 1, 2 și 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecție în fiecare lună începând cu săptămâna 4).   Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic  Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ținând cont de următoarele elemente:     1.  Dinamica ASDAS definită ca diferență între ASDAS-ul anterior și cel actual (delta ASDAS):     -  delta ASDAS ≥ 1,1 - ameliorare clinică importantă;     -  delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră;     -  delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă.       2.  Dinamica BASDAI care se definește ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, față de evaluarea anterioară.    Continuarea tratamentului  În cazul pacienților în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:     a)  se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;     b)  se înregistrează o scădere a valorilor VSH și/sau CRP cu peste 50%;     c)  delta ASDAS ≥ 1,1.  Acest profil se raportează față de inițiere și/sau față de evaluarea anterioară.  În caz de discordanțe între valorile ASDAS și delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS și delta ASDAS.  Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, țintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).  Situații speciale la pacienții responderi:     d)  pacienții cu boală veche (cel puțin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 și 2,1.     e)  pacienții care sub tratament înregistrează o creștere a activității bolii, cu depășirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară și reîncadrare în responder sau nonresponder.    Pacientul nonresponder  se definește ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) și/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH și/sau CRP > 50% față de momentul inițierii tratamentului.   Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariția unei reacții adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.  Lipsa de ameliorare a criteriilor enunțate după schimbări succesive ale agenților biologici duce la oprirea tratamentului biologic.    Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta și modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluție a afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii.  Atitudinea la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă)  În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 și valori normale VSH și PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală.  O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:     -  adalimumabum  40 mg injectabil  subcutanat  se crește  intervalul  între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;     -  certolizumab pegol: se creste intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Daca se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creste intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;     -  etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;     -  golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se crește intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeași dată a lunii, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic;     -  infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăși intervalul de 16 săptămâni între administrări.    Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicații pentru acestea     1.  pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice,  abcese,  tuberculoză  activă,  infecții  oportuniste  sau  orice  alte  infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;     2.  tratamentul biologic este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;     3.  antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;     4.  sarcina/alăptarea; la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;       5.  pacienți cu stări de imunodeficiență severă;     6.  administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;     7.  afecțiuni maligne prezente sau afecțiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;     8.  orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice;     9.  lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;     10.  pierderea calității de asigurat;     11.  în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia și oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.     12.  pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;     13.  insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;     14.  pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.       III.  Prescriptori    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile  comune  internaționale  corespunzătoare  medicamentelor  de  care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.  Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:     -  informații demografice și generale despre pacient;     -  diagnosticul cert de SA;     -  istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data  inițierii  și  data  opririi  tratamentului,  evoluție  sub  tratament),  prezența manifestărilor sistemice sau non-articulare;     -  antecedente semnificative și comorbidități;     -  starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcționale);     -  BASDAI, ASDAS;     -  nivelul reactanților de fază acută (VSH, PCR cantitativ);     -  rezultatele  screening-ului  pentru  tuberculoză  (inclusiv  rezultat  test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;     -  rezultatele  testelor  pentru  hepatitele  virale  B  și  C,  avizul  medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;     -  alte teste de laborator relevante;     -  evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);     -  justificarea  recomandării  tratamentului  cu  agenți  biologici  (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);     -  preparatul  biologic  recomandat:  denumirea  comună  internațională  și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;     -  apariția și evoluția în caz reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.      Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal.  Pentru inițierea terapiei biologice se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic.  Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind  tratamentul  recomandat,  care  va  include  în  clar  denumirea  comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.”         SUNITINIBUM       11.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C):  DCI:        
 se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: 
  
 ”DCI: SUNITINIBUM 
  
    I.  Indicații:     1.  Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic     2.  Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eșecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenței sau intoleranţei         II.  Criterii de includere pentru indicația – carcinom renal :    
 R  diagnostic histopatologic de carcinom renal  
    b.  pacienți cu stadiu avansat (boala recidivata / metastatica):     i.  care nu au primit tratament sistemic anterior     ii.  dupa tratament anterior cu citokine (interferon si / sau interleukina-2)       c.  vârstă > 18 ani     d.  Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2     e.  probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă   
 Criterii de includere pentru indicația – GIST: 
    a.  Diagnostic histopatologic de tumora stromala gastro-intestinala (GIST), confirmat imunohistochimic     b.  Boala  metastazată,  local  avansată  sau  recidivată  (chirurgical nerezecabilă)     c.  Pacienți tratați cu imatinib in prima linie si care au progresat sau nu au tolerat acest tratament     d.  vârstă > 18 ani       e.  Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2     f.  probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă   
    I.  Tratament  Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament  ᅚ  Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicități accentuate   în ultimele 1-2 săptămâni de administrare, se poate opta și pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)  ᅚ  Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4)   ᅚ  Doza minimă = 25 mg   ᅚ  Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală   ᅚ  Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)   ᅚ  Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină)   ᅚ  Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B)   ᅚ  Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă     Durata tratamentului : Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului        4.  Criterii de excludere din tratament:     a.  Co-morbidităţi:     i.  Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos     ii.  Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum     1.  infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)     2.  bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice     3.  insuficiență cardiacă congestivă simptomatică     4.  accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor     5.  embolism pulmonar       iii.  Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C         b.  Metastaze cerebrale necontrolate     c.  Hemoragie  gastro-intestinală  semnificativă,  hemoragie  cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni     d.  Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună     e.  Diateze hemoragice, coagulopatii     f.  Plăgi dehiscente     g.  Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate       h.  Tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)     i.  Sarcină/ alaptare     j.  Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipienti         5.  Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar / definitv la latitudinea medicului curant):       Hipertensiune arterială severă  Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii.       Manifestări clinice de ICC       Microangiopatie trombotică       Pancreatita       Insuficiență hepatică       Sindrom nefrotic       Formarea unor fistule       Intervenţii chirurgicale majore  Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie.       Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară  reversibilă,  precum  hipertensiune,  cefalee,  scăderea  atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcție de decizia medicului curant       Fasceită necrozantă       VI.  Monitorizarea  tratamentului  (parametrii  clinico-paraclinici  şi periodicitate)       La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii       Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar       Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru acești pacienți se recomandă evaluări periodice ale FEVs)       Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic       Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ       Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei       VII.  Prescriptori      medicii din specialitatea oncologie medicală.  Continuarea tratamentului se poate face si pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați ”          13.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI: PROTOCOL  TERAPEUTIC  ÎN  POLIARTRITA  REUMATOIDĂ  PRIVIND UTILIZAREA AGENȚILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** 1  (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR),   ETANERCEPTUM** 1  (ORIGINAL   ȘI   BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** 1 ,    GOLIMUMABUM** 1 ,    CERTOLIZUMABUM** 1 ,  RITUXIMABUM** 1 , TOCILIZUMABUM** 1 , ABATACEPTUM** 1  se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    PROTOCOL  TERAPEUTIC  ÎN  POLIARTRITA  REUMATOIDĂ  PRIVIND UTILIZAREA  AGENȚILOR  BIOLOGICI:  INFLIXIMABUM** 1   (ORIGINAL  ȘI BIOSIMILAR),   ETANERCEPTUM** 1     (ORIGINAL   ȘI   BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** 1 ,     GOLIMUMABUM** 1 ,     CERTOLIZUMABUM** 1 , RITUXIMABUM** 1 ,   TOCILIZUMABUM** 1 ,   ABATACEPTUM** 1     ȘI   A REMISIVELOR SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB** 1        I.  Definiția afecțiunii/Diagnostic/Factori prognostici  Poliartrita  reumatoidă  reprezintă forma  cea mai frecventă de  reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populația generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluție severă și progresiv agravantă, generând durere și inflamație articulară, distrucții osteocartilaginoase definitive și handicap funcțional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potențială și riscul de complicații, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce și în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog.  Diagnosticul  cert  de  poliartrită  reumatoidă  va  fi  confirmat  de  medicul reumatolog, cât mai devreme față de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populația-țintă de pacienți la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienți cu cel puțin o articulație tumefiată și la care prezența sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).  În aprecierea potențialului evolutiv al bolii sunt considerați factori de prognostic nefavorabil următorii:     -  vârsta sub 45 ani la debut;     -  un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);     -  valori mari ale reactanților de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;     -  numărul mare de articulații tumefiate (> 5 articulații tumefiate);     -  eroziuni evidențiate imagistic;     -  status funcțional alterat (HAQ peste 1,5);     -  prezența manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).         II.  Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere și excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică și cu remisive sintetice țintite  Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele  active  ale  bolii.  Nomenclatura  utilizată  în  acest  protocol  respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease- Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:     -  remisive  sintetice  (sDMARDs),  cu  subtipurile:  sintetice  convenționale (csDMARDs) și sintetice țintite (tsDMARDs);     -  remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).    Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenționale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele  active  ale  bolii  și  trebuie  început  cât  mai  devreme  de  la  stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).    Tabel  1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010             A.  Afectarea articulară 1                                     Punct   e  1 articulație mare 2                                         0  2-10 articulații mari                                1  1-3 articulații mici (cu sau fără afectare a articulațiilor mari) 3            2  4-10 articulații mici (cu sau fără afectare a articulațiilor mari)        3     >  10 articulații (cu cel puțin o articulație mică) 4                     5       B.  Serologie (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) 5   FR și anticorpi anti-CCP negativi                        0  FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic                 2  FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare                3     C.  Reactanți de fază acută (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) 6   PCR și VSH normale                               0  PCR sau VSH crescute                              1     D.  Durata simptomelor 7   < 6 săptămâni                                   0     >  6 săptămâni                                   1                  Note :      1.  afectarea articulară se referă la orice articulație dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidențierea imagistică a sinovitei. Primele articulații  carpo-metacarpiene,  primele  articulații  metatarsofalangiene  și articulațiile interfalangiene distale nu se evaluează.     2.  articulații mari sunt: umerii, coatele, șoldurile, genunchii, articulațiile tibio- tarsiene.     3.  articulații  mici  sunt:  metacarpofalangiene,  interfalangiene  proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene.     4.  se referă la orice combinație de articulații mari cu cel puțin o articulație mică, inclusiv articulații  nespecificate  anterior  (de  exemplu  temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.).     5.  valori negative se referă la valori în unități internaționale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR in titru mic.     6.  valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local.     7.  durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacție, sensibilitate) la articulațiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament.    Abrevieri : FR – factor reumatoid, CCP – cyclic citrullinated peptides, PR – poliartrită reumatoidă, PCR – proteina C reactivă, RCC – radiocubitocarpiene, VSH – viteza de sedimentare a hematiilor.     Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea:     -  remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului);     -  activității joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).  Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenționale sunt reprezentate de:     -  metotrexat  -  conform  EULAR  reprezintă  medicația  remisivă  sintetică convențională de primă alegere, cu excepția cazurilor când există contraindicații majore, în doza de întreținere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcție de toleranță), de regulă oral. Pentru creșterea toleranței, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creșterea biodisponibilității și reducerea riscului de efecte adverse  digestive  (alături  de  administrarea  de  domperidonă  și  antiemetice: ondansetron sau granisetron);     -  leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienții nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;     -  sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienții nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice, doza de întreținere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcție de toleranță);       -  hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenționale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacității relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opțiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicația de terapie biologică și sintetică țintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi;     -  următoarele 2 preparate remisive sintetice convenționale au în prezent, conform  EULAR,  indicație  foarte  limitată  în  PR,  rezervată  doar  formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situații excepționale:     -  ciclosporina A, în doză uzuală de 3-5 mg/kgc/zi;     -  azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi.  În funcție de particularitățile cazului tratat și de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament și indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.  Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuți în vedere ca parte a strategiei terapeutice inițiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenționale), însă tratamentul trebuie redus și oprit cât mai rapid posibil.  Evaluarea activității bolii  Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice și evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activității bolii (DAS28).  Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:       -  NAD: numărul articulațiilor dureroase;     -  NAT: numărul articulațiilor tumefiate;     -  VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activității bolii, de către pacient;     -  VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ.  În evaluarea semnificației DAS28 se ține cont de următoarele definiții:     -  DAS28 ≤ 2,6 = remisiune;     -  DAS28 > 2,6 și ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);     -  DAS28 > 3,2 și < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA);     -  DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA).  Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2):    Tabel  2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28          scăderea DAS28  nivel DAS atins    > 1,2        0,6-1,2       < 0,6   DAS28 < 3,2    răspuns bun   răspuns  moderat  fără răspuns  3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 răspuns  moderat  răspuns moderat  fără răspuns  DAS28 > 5,1    răspuns moderat  fără răspuns   fără răspuns    Evoluția bolii va fi strâns monitorizată, clinic și biologic (lunar sau cel puțin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta și modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluție al afecțiunii, ținta terapeutică fiind obținerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluția bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziți fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obține nicio îmbunătățire în interval de cel mult 3 luni de la inițierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parțial la tratamentul remisiv sintetic convențional, situație în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs).  Pacienții cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convențional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs).  În vederea inițierii unei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:     -  numărul de articulații dureroase (NAD);     -  numărul de articulații tumefiate (NAT);     -  redoarea matinală (în minute);     -  scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient;     -  VSH (la 1 oră);     -  proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28.        Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicația informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR).  Criterii de includere a pacienților cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenții biologici infliximabum (original și biosimilar), etanerceptum (original și biosimilar), adalimumabum, golimumabum, certolizumabum, rituximabum, tocilizumabum, abataceptum și cu remisive sintetice țintite (baricitinib).  Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice țintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:     1.  Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010);     2.  a) Pacienți cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS       >  5,1), în pofida tratamentului administrat;       2.  b) Pacienți cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezența a cel puțin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) și 2.b), pacienții trebuie să prezinte cel puțin:     -  5 sau mai multe articulații cu sinovită activă (articulații dureroase și tumefiate);     -  și 2 din următoarele 3 criterii:     -  redoare matinală peste 60 de minute;     -  VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);       -  proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.  Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicației on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanți de fază acută, va ține însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze același parametru care a fost folosit la prima evaluare.         3.  Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convențională, corect administrată (atât ca doze, cât și ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puțin 2 terapii remisive sintetice convenționale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienți cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezența a cel puțin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenționale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepția cazurilor cu contraindicație majoră la acest preparat  sau  a  cazurilor  care  nu  tolerează  acest  tratament,  corespunzător documentate).     4.  Absența contraindicațiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs).    Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parțial la terapia remisivă sintetică convențională se face prin persistența criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată și tolerată din preparatul remisiv convențional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice și de  laborator)  privind  activitatea  bolii,  precum  și  cele  pentru  excluderea contraindicațiilor de terapie biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși de regula 4 săptămâni).  Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs)     1.  Tuberculoza  Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologic mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial). Pentru detalii legate de definirea pacienților cu risc crescut și a conduitei de urmat, precum și a situațiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de  Societatea Română de Reumatologie.     2.  Hepatitele virale    Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea    inițierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.  Decizia de inițiere a terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.  Pentru detalii legate de managementul infecției cu virusuri hepatitice la pacienții cu terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătății și Casa Națională de Asigurări de Sănătate.  Scheme terapeutice în tratamentul cu agenți biologici și terapii sintetice țintite (tsDMARDs)  Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluție terapeutică biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferință sau prioritate unei clase):     -  inhibitori TNF (listați în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);     -  abatacept;     -  tocilizumab;     -  în anumite circumstanțe (detaliate ulterior), rituximab;     -  sau un preparat sintetic țintit (tsDMARDs) (baricitinib)  Tratamentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.  De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) și sintetică țintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convențional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menținut și după inițierea biologicului sau remisivului sintetic țintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui  remisiv sintetic  convențional,  se  recomandă utilizarea  preferențială  de tocilizumab sau de sintetic țintit (tsDMARDs). De menționat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situații speciale ce trebuie documentate: adalimumab, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, baricitinib.  Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici și de laborator:     -  numărul de articulații dureroase (NAD);     -  numărul de articulații tumefiate (NAT);     -  scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient;        CRP).     -  VSH (la 1 oră);     -  proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28;     -  indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS și nivel VSH sau      Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice și de laborator) privind activitatea  bolii, precum și cele pentru identificarea unor potențiale reacții adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăși de regula 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR și principiile strategiei terapeutice „treat to target (T2T)” obiectivul terapeutic este reprezentat de obținerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obținerea unei activități joase a bolii.  Continuarea tratamentului :   În cazul pacienților în curs de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii inițiate în străinătate sau alte situații justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat și poate continua tratamentul cu condiția atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puțin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 și respectiv 3,2). Până la atingerea țintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 față de evaluarea precedentă.  Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs): la pacienții având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacție adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opțiuni (alegerea făcându-se în funcție de particularitățile cazului, de evoluția și de severitatea bolii):     -  un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu mențiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacție adversă (inversul afirmației fiind și el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eșecul primului; în cazul eșecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acțiune;     -  abatacept;     -  rituximab;     -  tocilizumab;     -  o terapie sintetică țintită (tsDMARDs) (baricitinib).    În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariția unei reacții adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.  Același protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienților care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creștere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiția trecerii într- un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la    MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenței de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).       A.  Clasa blocanților de TNFα: adalimumab, certolizumab, etanercept (original și biosimilar), golimumab, infliximab (original și biosimilar)     1.  Adalimumab: se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.     2.  Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obținut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menținere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat  cu  metotrexat,  în  doză  maxim  tolerată  (atunci  când  acesta  nu  este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.     3.  Etanercept (original și biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.     4.  Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeași dată a lunii. La pacienții cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeași dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.     5.  Infliximab (original și biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 și apoi la 2 și 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. În caz de răspuns insuficient se poate crește treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.         B.  Clasa blocanților co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecție subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional.       C.  Blocanți ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăși doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situațiile de reacții adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluție perfuzabilă de 200 sau  400 mg/flacon, cât și cele de 80 mg/flacon. În funcție de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:     -  50 kg - 1 flacon de 400 mg     -  51-61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg     -  62-65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg     -  66-70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg     -  71-75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg     -  76-80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg     -  81-84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg     -  85-90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg     -  91-94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg     -  > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg    Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de  162 mg (conținutul unei seringi preumplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienții care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-și administreze subcutanat prima doză care înlocuiește următoarea  doză  programată  a  fi  administrată  intravenos,  sub  supravegherea medicului calificat.  Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se folosește asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convențional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la remisivele sintetice convenționale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.       D.  Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab  Tratamentul cu rituximab este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezența cumulativă a două criterii:     -  pacienți cu PR activă (DAS28 > 3,2) și     -  având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți biologici (incluzând cel puțin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.  În situații particulare menționate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eșecul terapiilor remisive sintetice convenționale (situație în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluție terapeutică biologică):     -  istoric de limfom;     -  tuberculoză latentă, cu contraindicație specifică pentru chimioprofilaxie;     -  antecedente recente de neoplazie;     -  istoric de afecțiuni demielinizante.  Rituximab se administrează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puțin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcție de particularitățile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.    O serie de tratament cu rituximab constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicația cu antipiretice (exemplu:  paracetamol),  antihistaminice  (exemplu:  difenhidramină)  și  100  mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab) este obligatorie.  Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab. Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obținerea remisiunii sau cel puțin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 și, respectiv, 3,2). Până la atingerea țintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 față de evaluarea precedentă.  Repetarea tratamentului se va face după cel puțin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, și numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiții de activitate a bolii:     -  există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau     -  se produce o reactivare a bolii cu creșterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiția trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA).       E.  Terapia cu remisive sintetice țintite (tsDMARDs) – baricitinib: se utilizează în doză de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este recomandată la pacienții cu vârste > 75 ani, la cei cu infecții cronice sau recurente, la pacienții cu clearence al creatininei între 30 și 60 ml/min și la pacienții care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3) cum ar fi probenecidul.      Atitudinea la pacienții cu poliartrită reumatoidă aflați în remisiune persistentă  Ținta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilității de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiție a remisiunii stringente care a fost validată de ACR și EULAR, care poate fi aplicată în două variante:     A.  Definiția bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condițiile de mai jos:     -  numărul articulațiilor dureroase ≤ 1;     -  numărul articulațiilor tumefiate ≤ 1;     -  proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl;     -  aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10).       B.  Definiția bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + proteina C reactivă (mg/dL).  În conformitate cu recomandările EULAR și ținând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic și sintetic țintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs),  în  condițiile  menținerii  neschimbate  a  terapiei  remisive  sintetice convenționale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică țintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema inițială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după    discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) cu pacientul și semnarea unui consimțământ informat.  O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) se face după cum urmează:     -  abatacept: 125 mg - se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.     -  adalimumab: 40 mg - se crește intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.     -  certolizumab: se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obținută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se crește intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.     -  etanercept (original și biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se crește intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.     -  golimumab: 50 mg - se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.     -  infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se crește intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăși 16 săptămâni între administrări.     -  rituximab: 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activității bolii (creșterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existența unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).     -  tocilizumab: 8 mg/kg - se crește intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.     -  baricitinib: 4 mg/zi – se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiția păstrării răspunsului terapeutic.    Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) sau contraindicații pentru acestea:     1.  criterii valabile pentru toate medicamentele biologice și sintetice țintite (tsDMARDs):     1.1.  pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice,  abcese,  tuberculoză  activă,  infecții  oportuniste  sau  orice  alte  infecții considerate semnificative în opinia medicului curant;     1.2.  tratamentul biologic și sintetic țintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienții cu infecții active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;     1.3.  antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;     1.4.  sarcina/alăptarea: la pacienții de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepției împreună cu medicul curant și medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienții care doresc să procreeze, medicul curant va    ține cont de informațiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;     1.5.  pacienți cu stări de imunodeficiență severă;     1.6.  administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;     1.7.  afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;     1.8.  orice contraindicații recunoscute ale terapiilor biologice și sintetice țintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs;     1.9.  lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament;     1.10.  pierderea calității de asigurat;     1.11.  în cazul non-aderenței majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.       2.  criterii particulare:     2.1.  pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;     2.2.  pentru agenții anti-TNFα (cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) și rituximab: pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);     2.3.  pentru agenții anti-TNFα (cu excepția etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienți cu lupus sau sindroame lupus-like;     2.4.  pentru baricitinib: pacienți cu număr absolut de limfocite < 0,5 x10 9  celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10 9  celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienți cu clearance al creatininei < 30 mL/minut și pacienții cu insuficiență hepatică severă.             III.  Prescriptori    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile  comune  internaționale  corespunzătoare  medicamentelor  de  care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație/ fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.  Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:     -  informații demografice și generale despre pacient;     -  diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);     -  istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data  inițierii  și  data  opririi  tratamentului,  evoluție  sub  tratament),  prezența manifestărilor sistemice sau nonarticulare;     -  antecedente semnificative și comorbidități;     -  starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcționale)     -  nivelul reactanților de fază acută (VSH, CRP cantitativ),     -  rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;       -  rezultatele  testelor  pentru  hepatitele  virale  B  și  C,  avizul  medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;     -  alte teste de laborator relevante,     -  evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opțional, acolo unde este aplicabil;     -  justificarea recomandării tratamentului cu agenți biologici sau sintetici țintiți (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);     -  preparatul biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună  internațională  și  denumirea  comercială,  precizând  doza  și  schema terapeutică;     -  nivelul indicilor compoziți: DAS28 și după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/ remisiune stringentă;     -  apariția și evoluția în caz reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fișă, acesta semnând și datând personal.  Pentru inițierea terapiei biologice sau sintetice țintite (tsDMARDs) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr- un  centru universitar  (București, Iași, Cluj, Târgu  Mureș, Constanța,  Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs).  Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic  sau  sintetic țintit  (tsDMARDs)  recomandat.  Medicul  curant  va  solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic sau sintetic țintit (tsDMARDs) precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internațională sau preparat comercial, doza sau frecvența de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.  ”          14.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZIS se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:     ”DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI ŞI PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI    Psoriazis vulgar – generalităţi  Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91-8,5%.    Psoriazis vulgar – clasificare  Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată și caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp).  Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI – Anexa 1) și se apreciează răspunsul terapeutic.  -PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp;  -PSO cu afectare medie: afectare 2-10% din S corp;  -PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp  sau  PASI > 10  sau  leziuni dispuse  la  nivelul  unor  regiuni  topografice  asociate  cu  afectare  semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari.    Psoriazis – cuantificare rezultate terapeutice obţinute  Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.           cap    trunchi    m. superioare    m. inferioare      Eritem                      Induraţie                      Descuamare                      subtotal parţial                      factorul A                      factor corecţie    0,1 x    0,3 x    0,2 x    0,4 x      Subtotal                      PASI           leziuni                        fără    marcate       E    eritem    0    1    2 3 4      I    induraţie    0    1    2 3 4      D    descuamare    0 1 2    3    4       factorul A corespunzător ariei afectate     1  pentru 10%       2  pentru 10 - 30%     3  pentru 30 - 50%     4  pentru 50 - 70%     5  pentru 70 - 90%     6  pentru 90 - 100%      Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar  -diagnosticul  pacientului  suferind  de  psoriazis  vulgar  se  realizează  pe  baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);  -calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI;  -pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic;  -pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La initierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinta de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este in evidenta. In cazul afectiunilor cronice  care reprezinta contraindicatii relative este obligatoriu consultul de sepcialitate.  Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toți pacienții cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. In functie de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.  Tratamentul pacienţilor cu psoriazis  Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează  tratament  supresiv,  inducând  remisiunea  leziunilor  sau  reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia  puseelor  evolutive  nu  este  previzibilă  şi  nu  poate  fi  prevenită  prin administrarea unei terapii topice.    Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung.  Terapia topică  cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu  medicamente  similare  asigură  succesul  terapeutic  (de  exemplu  terapia  cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislatiei in vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii  calcipotriol  şi  dermatocorticoid)  sau  loţiuni/soluţii  (calcipotriol, dermatocorticoizi).   Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete  este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8- metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării.   Terapia clasica sistemică  se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor  de  psoriazis  se  pot  efectua  și  tratamente  combinate.  Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar.   Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici  (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis.      Protocol terapeutic cu agenţi biologici la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic)   în plăci şi placarde – populaţie ţintă   Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe.    Terapiile biologice disponibile în România  Adalimumab  - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.     Adulţi  Adalimumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.  Doza de Humira recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.  Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.  După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament fata de momentul initial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal   (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată)  . Dacă se obţine tinta terapeutica la doza cu o frecvenţă crescută, dupa cele maxim 13 saptamani de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni(ritm de administrare uzual). Daca nu se obtine tinta terapeutica la doza cu frecventa crescuta dupa cele maxim 13 saptamani de administrare, se ia in considerare schimbarea agentului biologic.  In cazul pierderii eficacitatii terapeutice la doza uzuala de administrare (non responderi secundari), la pacientii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecventa crescuta, se poate lua in calcul o singura data aceeasi atitudine terapeutica descrisa mai sus.  Copii şi adolescenţi  Adalimumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.  Doza de adalimumab recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni.  Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.  Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1).    Tabelul 1: Doza de adalimumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar       Greutate pacient    Doza      15 kg până la < 30 kg    Doza de inducție de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială      ≥ 30 kg    Doza de inducție de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială       Etanercept  – este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.   Adulţi  Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA).  Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.  Copii şi adolescenţi  Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.  Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână.    Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni.  În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.    Infliximab  – este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride   murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.  Infliximab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA).  Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni.  Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.    Ixekizumab  este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC.   Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.  Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.  Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 de săptămâni de tratament.    Secukinumab  este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obținut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică.     Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreținere.  Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.    Ustekinumab  – este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADNului.   Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A).  Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni.  La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare  întreruperea tratamentului.  Pacienţi cu greutate > 100 kg  Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare.     Criterii  de  includere  in  tratamentul  cu agenţi  biologici  pentru  pacienţii  adulţi   (peste 18 ani)   Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulti pentru tratamentul cu agenţi biologici:  -pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI >  10  sau  leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari- cuantificate prin scorurile specifice de zona) de peste 6 luni  şi  -DLQI > 10    şi  -pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică  şi  -eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:  -a  devenit  ne-responsiv  la  terapiile  clasice  sistemice  (răspuns  clinic nesatisfăcător  reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea  tratamentului  respectiv  îmbunătăţire  cu  mai  puţin  de  50%  a  manifestărilor  clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului  şi  îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la  iniţierea  tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat in ultimele 12 luni) la doze terapeutice si cu o durata de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament(de exemplu):  -metotrexat 15 mg - 30 mg / săptămână  -acitretin 25-50mg zilnic  -ciclosporină 2-5mg/kgc zilnic  -fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie  sau  -a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice  sistemice  sau  -pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite  sau  -are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.     Criterii de includere in tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu   vârstă între 4 şi 18 ani)   Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4-18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici:  -pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI >  10  sau  leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari – cuantificate prin scorurile specifice de zona) de peste 6 luni  şi  -pacientul are vârstă între 4-18 ani  şi  -scor cDLQI > 10  şi  -pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică  şi  -eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii):  -a  devenit  ne-responsiv  la  terapiile  clasice  sistemice  (răspuns  clinic nesatisfăcător  reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea  tratamentului  respectiv  îmbunătăţire  cu  mai  puţin  de  50%  a  manifestărilor  clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului  şi  îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat in ultimele 12 luni) la doze terapeutice terapeutice si cu o durata de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament ( (de exemplu):  -metotrexat 0,2-0,7 mg/kg corp/săptămână  -acitretin 0,5-1 /kg corp zilnic  -ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic  -fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani  sau    -a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice  sistemice  sau  -pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite  sau  -are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.    Criterii de alegere a terapiei biologice  Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmației fiind și el corect).    Consimţământul pacientului  Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici  Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.  Se vor exclude (contraindicaţii absolute):     1.  pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză  activă,  infecţii oportuniste;       2.  pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepția ixekizumab, secukinumab, ustekinumab și etanercept - la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului);     3.  antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;     4.  administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;     5.  hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepție: pentru pacienții aflați în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecționist/gastroenterolog);     6.  orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.      Contraindicatii relative:     1.  PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina     2.  infecţie HIV sau SIDA     3.  sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);     4.  readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauții conform rezumatului caracteristicilor produsului;     5.  afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);     6.  boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);     7.  se  recomandă  iniţierea  terapiei  cu  agenţi  biologici  după  consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).     8.  orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici.      EVALUAREA TRATAMENTULUI  Evaluarea  tratamentului  este  realizată  pentru  siguranţa  pacientului  şi  pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice.    Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cat mai rapidă  a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului.  Eficacitatea clinica se defineste prin obtinerea unui raspuns la tratament fata de momentul initial, obiectivat prin scorurile specifice.   Tinta terapeutica  se defineşte prin:  -scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate)  şi  -scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial.     Întreruperea tratamentului  cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii tintei terapeutice nu s-a obţinut tinta terapeutica. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. In situatiile in care se impune intreruperea temporara a terapiei biologice  (desi pacientul se incadra in tinta terapeutica), tratamentul poate fi reluat cu acelasi medicament (cu exceptia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), dupa avizul medicului care a solicitat intreruperea temporara a terapiei biologice.     Calendarul evaluărilor :     1.  evaluare pre-tratament     2.  evaluarea siguranţei terapeutice si a eficacitatii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice     3.  prima evaluare a pentru atingerea tintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice.       4.  monitorizarea mentinerii tintei terapeutice  şi  a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice (vezi 3.).         1.   Evaluarea pre-tratament   PASI(sau scoruri de zona) şi DLQI        
  
  Severitatea bolii  
  
 Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii: 
  
  
    Stare         generală  (simptomatologie şi examen clinic)          Infecţie TBC    -testul cutanat tuberculinic  sau   -IGRA      Teste serologice    -HLG, VSH      -creatinina, uree, electroliţi (Na + , K + ), TGO (ASAT),  TGP (ALAT), GGT      -hepatita B (AgHBs,      -hepatita C (Ac anti HVC)            Urina    analiza urinii      Radiologie    Radiografie cardio-pulmonară      Alte  date  de  laborator  semnificative    -după caz    
  
    2.   Evaluarea siguranţei terapeutice si a eficacitatii clinice  Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică si eficacitatea clinica la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:       Severitatea bolii    PASI (sau scoruri de zona) şi DLQI      Stare generală (simptomatologie  şi examen clinic)          Teste serologice    -HLG, VSH      -creatinina, uree, electroliţi  (ASAT), TGP (ALAT), GGT    (Na + ,    K + ),    TGO      Urina    analiza urinii      Alte date laborator  semnificative    de    -după caz          3.     Prima  evaluare  pentru  atingerea  tintei  terapeutice-  la  6  luni  de  tratament   continuu de la initierea terapiei biologice        Severitatea  bolii    PASI (atingerea PASI 50) sau scoruri de zona reduse  la jumatate şi DLQI (scăderea scorului cu 5 puncte)      Teste serologice    HLG, VSH  creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT      Urina    Analiza urinii      Alte date de laborator  semnificative    după caz          4.     Monitorizarea  mentinerii  tintei  terapeutice  şi  a  siguranţei  terapeutice  se   realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice    
  
        Monitorizare      Severitatea bolii    -PASI (menţinerea PASI 50) sau scoruri de zona reduse la jumatate, fata de valoarea initiala  -DLQI (menţinerea reducerii scorului cu 5 puncte faţă de valoarea  iniţială).      la fiecare 6 luni      Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)    Manifestări clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecţii, boli cu demielinizare, insuficienţă   cardiacă,  malignităţi etc.      la fiecare 6 luni      Infecţie TBC    -testul cutanat tuberculinic  sau    La 12 luni pentru  pacientii care nu    
  
        -IGRA    au      avut  chimioprofilaxie in acest interval. Pentru  ceilalti  pacienti doar evaluarea anuala a medicului pneumo-  ftiziolog      Teste serologice    HLG, VSH    la fiecare 6 luni      creatinina, uree, electroliţi  (Na + , K + ), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT    la fiecare 6 luni      hepatita B (AgHBs)    anual      hepatita C (Ac anti HVC)    anual      Urina    analiza urinii    la fiecare 6 luni      Radiologie    radiografie     cardio-  pulmonară    anual      Alte date de laborator  semnificative    după caz    după caz    
  
 Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC 
 Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de 
  
 diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. 
 Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: 
    -  test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid);     -  leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cm3, fără istoric de tratament de tuberculoză;     -  contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.  Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL(infectia tuberculoasa latenta); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologicipe toată durata lui prin:     -  monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii.     -  repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial)la 12 luni  în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL,apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog . - Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anula cu avizul medicului pneumolog.   
 Schimbarea agentului biologic 
 În cazul pacienţilor care nu ating sau nu mentin tinta terapeutica la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior.Este permisa schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeasi clasa terapeutica doar o singura data succesiv. nNu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. 
  
 De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. 
 În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs (de exemplu: inițiere, respectarea perioadei de eliminare din organism a preparatului anterior). 
  
 PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie- venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie- venerologie  sau  medicul  de  familie  pe  baza  scrisorii  medicale. 
  
 Anexa 1. SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI 
 Scorul DLQI – Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. 
  
 Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: 
  
 Scorul DLQI pentru adulţi 
  
 Unitarea sanitara:                            Data: 
  
 Nume:                                  Diagnostic: 
  
 Adresa:                                  Scor: 
  
 Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 
  
    1.  În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit  senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană  la nivelul pielii?  Foarte mult /Mult /Puţin / Deloc       2.  În ultima săptămână, cât aţi fost  de jenat sau consţient  de boală datorită pielii dvs.?  Foarte mult / Mult / Puţin/ Deloc     3.  În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la  cumpărături  sau cu  îngrijirea casei şi a grădinii?  Foarte mult/ Mult /Puţin / Deloc         Nerelevant       4.  În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele  alegerea hainelor  cu care v-aţi îmbrăcat?  Foarte mult /Mult /Puţin /Deloc          Nerelevant       5.  În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele  activităţile sociale  sau cele  de relaxare ?  Foarte mult /Mult /Puţin / Deloc          Nerelevant       6.  În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un  sport?   Foarte mult /Mult /Puţin /Deloc          Nerelevant       7.  În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la  serviciu  sau  studiu ? Da /Nu           Nerelevant    Daca  “nu  în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?  Mult/ Puţin /Deloc       8.  În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu  partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi  sau  rude ?  Foarte mult / Mult/ Puţin/ Deloc          Nerelevant     9.  În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs.  dificultăţi sexuale?   Foarte mult /Mult /Puţin /Deloc          Nerelevant       10.  În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă  tratamentul pentru afecţiunea dvs.,  de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?   
 Foarte mult /Mult /Puţin /Deloc          Nerelevant 
  
 Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. 
  AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.  
  
 Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: 
    -  0 pentru „deloc”, „nerelevant” sau lipsa răspunsului     -  1 pentru „puţin”     -  2 pentru „mult”     -  3 pentru „foarte mult” şi pentru răspunsul „Da” la întrebarea 7.   
  
 Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. 
  
 Interpreterea scorului: 
 0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 
 2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 
 6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 
 21-30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. 
  
 Scorul DLQI pentru copii (cDLQI) 
  
 Unitatea sanitară: 
 Data:                            Scor: 
 Nume:                           Vârsta: 
 Adresa:                           Diagnostic: 
  
 Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o casuţă pentru fiecare întrebare. 
  
    1.  În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de  mâncărime, rană, durere  sau ai simţit  nevoia de a te scărpina?     Foarte mult /Destul de mult/ Doar puţin /Deloc       2.  În ultima săptămână, cât ai fost  de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist  datorită pielii tale?    Foarte mult/ Destul de mult /Doar puţin /Deloc     3.  În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea  relaţiile cu prietenii ?    Foarte mult /Destul de mult/ Doar puţin /Deloc       4.  În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat  haine sau încălţăminte diferită sau specială  din cauza pielii?    Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puţin / Deloc       5.  În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta  ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?     Foarte mult / Destul de mult/ Doar puţin / Deloc       6.  În ultima săptămână , cât de mult ai evitat  înotul sau alte sporturi  din cauza problemei tale de piele?    Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puţin / Deloc       7.  Ultima săptămână a fost de  şcoală ? Dacă da: Cât de mult ţi-a influentat pielea  lucrul la şcoală ?     Oprirea şcolii / Foarte mult / Destul de mult/ Doar puţin / Deloc    Ultima săptămână a fost  vacanţă ? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele  plăcerea vacanţei  ?    Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puţin / Deloc       8.  În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că  ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?     Foarte mult/ Destul de mult/ Doar puţin / Deloc       9.  În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influentat problema ta de piele  somnul?     Foarte mult /Destul de mult/ Doar puţin / Deloc       10.  În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat  tratamentul  pentru piele?   
  
 Foarte mult /Destul de mult/ Doar puţin / Deloc 
  
 Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. 
  
 ©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. 
  
 Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: 
    -  0 pentru „deloc”, „nerelevant” sau lipsa răspunsului     -  1 pentru „puţin”     -  2 pentru „mult”     -  3 pentru „foarte mult” şi pentru răspunsul „Da” la întrebarea 7.   
  
 Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. 
  
 Interpreterea scorului: 
 0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 
 2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 
 6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 
 21-30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. 
  
 Anexa 2. Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic 
  
 DATE GENERALE 
 Pacient: 
 Nume..................................................................... 
 Prenume............................................................... 
 Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: ∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟∟ 
 Adresă                                corespondenţă/telefon: 
 .....................................................................................................................……………. 
 ............ 
 .........................................………………………………………………………………........ 
 ..... 
  
 ........................................................................................................................................ 
 .............. 
 .....................................................………………………………………………………....... 
 ...... 
 Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA       NU       Anexaţi un exemplar DA       NU     
 Nume    medic    de    familie    +    adresă    corespondenţă    : 
 ...............................................................................................................................……. 
 .............. 
 ..............................................................................………………………………………… 
 ………………………………………………………………………………………................. 
 ................................. 
  
 Medic curant dermatolog: 
 Nume...................................................................Prenume............................................ 
 .......................... 
 Unitatea sanitară........................................................................................................................... 
 .......... 
 Adresa                                            de 
 corespondenţă................................................................................................................ 
 ........ 
 Telefon:         ............................................Fax                E- 
 mail......................................... 
 Parafa:                     Semnătura: 
  
    I.  CO-MORBIDITĂŢI:    Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la  fiecare rubrică , iar daca răspunsul este  DA,  furnizaţi detalii).              DA / NU    Data diagnostic (lună/an)      Tratament actual          Infecţii acute                  Infecţii recidivante/persistente                  TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data ultimei evaluări ftiziologice                  HTA                  Boala         ischemică  coronariană/IM                  ICC                  Tromboflebită profundă                  AVC                  Epilepsie                  Boli demielinizante                  Astm bronşic                  BPOC                  Ulcer gastro-duodenal                  Boli hepatice                  Boli renale                            Diabet zaharat - tratament cu: dieta  oral  insulină                      Ulcere trofice                  Afecţiuni sanguine – descrieţi                       Reacţii (boli) alergice locale  - generale                      Reacţii postperfuzionale                  Afecţiuni cutanate                  Neoplasme – descrieţi localizarea                  Spitalizări                  Intervenţii chirurgicale                  Alte boli semnificative                      II.  DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)       Diagnostic cert de psoriazis :    anul _ _ _ _    luna _ _      Data debutului :    anul _ _ _ _    luna _ _       La iniţierea tratamentului se va anexa şi  buletinul de analiză histopatologic , în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.       III.  TERAPII CLASICE SISTE R MICE URMATE ANTERIOR – se completează  numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei  (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)       Medicament    Doză    Data începerii    Data opririi    Observaţii   (motivul  întreruperii, reacţii adverse*,ineficienţă,etc.)                                                                                                                                                               * termenul de „reacţii adverse” se referă la  reacţii adverse majore , de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.  În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală.       IV.  TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:       Medicament    Doza actuală    Din data de:    Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză – DA/NU      1.                  2.                      V.  ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:       Medicament    Doză    Data începerii    Observaţii (motivul introducerii)                                                                                                                                            VI.  EVALUARE CLINICĂ:    Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _  Greutate (kg) : _ _ _         Talie (cm) : _ _ _           La    iniţierea  terapiei    Precedent    Actual      Scor PASI                  Scor DLQI  (se vor anexa formularele semnate de pacient)                   Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU)              VII.  EVALUARE PARACLINICĂ:  se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.  Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.       Analiza    Data    Rezultat    Valori normale      VSH (la o oră)                  Hemogramă:                  Hb                  Hematocrit                  Număr hematii                  Număr leucocite                  Număr neutrofile                  Număr bazofile                  Număr eozinofile                  Număr monocite                  Număr limfocite                  Număr trombocite                  Altele modificate                  Creatinină                      Uree                  TGO (ASAT)                  TGP (ALAT)                  GGT                  Sodiu                  Potasiu                  AgHBs                  Ac anti HVC                  Sumar de urină                  Radiografie pulmonară                  Testul cutanat tuberculinic sau  IGRA                  Alte date de laborator semnificative                      VIII.  TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:    INIŢIERE  □     Agent  biologic  (denumire  comercială)  …………………………    (DCI)  …………………….               interval    data  administrării    doza    mod administrare      1    Vizită iniţială    0                  2    Vizita de evaluare a eficacitatii clinice la 3  luni                       CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂȚII CLINICE- LA INTERVAL DE 6 LUNI)      Agent  biologic  (denumire  comercială)  …………………………    (DCI)  …………………….    DOZĂ de continuare  …………………………  Interval de administrare  …………………………  Mod de administrare  …………………………     SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC  □     Agent biologic ineficient /care a produs o reacție adversă (denumire comercială)  ……………… (DCI) …………………….  Agent  biologic  nou  introdus  (denumire  comercială)           (DCI)  …………………….               interval    data  administrării    doza    mod administrare      1    Vizită iniţială    0                  2    Vizita de evaluare a eficacitatii clinice la 3  luni                       În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):  ........................................................................................................................................  ........................................................................................................................................  ..........................................................................................  ........................................................................................................................................  .............................................       IX.  REACŢII ADVERSE  (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):   ........................................................................................................................................  ........................................................................................................................................  ........................................................................................................................................  .......................................................................................................................................       X.  COMPLIANŢA LA TRATAMENT:  Bună                      Necorespunzătoare          XI.  CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:   
 ........................................................................................................................................ 
 .............. 
  
 ........................................................................................................................................ 
 .............. 
 ........................................................................................................................................ 
 .............. 
  
 NOTĂ: 
 Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate .  Datele se introduc in Registrul Naţional de psoriazis. 
 Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii tintei terapeutice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). 
 După întreruperea definitiva aterapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. 
  
 Declaraţie de consimţământ pacient adult 
  
 DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT 
  
 Subsemnatul/Subsemnata................……………………………................ menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate şi  îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date . 
 Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la 
  
 îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. 
 □ ( pentru paciente ) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. 
 Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. 
 ….……………………….................................................................................. 
  
 Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) 
  
 NUME ......................................................PRENUME.......................................... 
  
 Semnătura pacient:          Semnatura si parafa medic : Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _ 
  
 Anexa 3. Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4-18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic 
  
 PACIENT 
  
 Nume ...................................         Prenume ....................................... 
 ii: 
  
 P: 
  
                                    
  
                                                        
  
 Data naşter           CN     
  
 Adresa 
 .............................................................................................................................. 
 ............................................................................................................................. 
 ........................................................................................................................ Telefon ........................... 
  
 Medic curant dermatolog: 
 Nume...................................................................Prenume........................................... 
 Unitatea sanitară...................................................................................................................... 
 Adresa                                            de 
 corespondenţă..................................................................................................... 
 Telefon: ..............................Fax..........................E-mail............................. 
 Parafa:                     Semnătura: 
  
    I.  CO-MORBIDITĂŢI:  Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la  fiecare rubrică , iar daca răspunsul este  DA,  furnizaţi detalii)              DA / NU    Data diagnostic (lună/an)      Tratament actual      Infecţii acute                  Infecţii recidivante/persistente                  TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament  şi data ultimei evaluări ftiziologice                  HTA                  Boala         ischemică  coronariană/IM                  ICC                  Tromboflebită profundă                  AVC                  Epilepsie                  Boli demielinizante                  Astm bronşic                  BPOC                  Ulcer gastro-duodenal                  Boli hepatice                  Boli renale                            Diabet zaharat - tratament cu: dieta  oral  insulină                      Ulcere trofice                  Afecţiuni sanguine – descrieţi                       Reacţii (boli) alergice locale  - generale                      Reacţii postperfuzionale                  Afecţiuni cutanate                  Neoplasme – descrieţi localizarea                  Spitalizări                  Intervenţii chirurgicale                  Alte boli semnificative                      II.  DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)       Diagnostic cert de psoriazis :    anul _ _ _ _    luna _ _      Data debutului :    anul _ _ _ _    luna _ _       La iniţierea tratamentului se va anexa şi  buletinul de analiză histopatologic,  în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.       III.  TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR – se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament,, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei  (în cazul modificării dozelor se trece data de incepere şi de oprire pentru fiecare doză)        Medicament    Doza    Data începerii    Data întreruperii    Observaţii (motivul întreruperii,reacţii adverse,ineficienţă sau a fost bine tolerat)                                                                                             În caz de intoleranţă MAJORĂ / CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală.     IV.  TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE           Doza actuală    Din data de    Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză? DA/NU      1.                  2.                    V.  ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS       Medicament    Doza    Data începerii    Observaţii (motivul introducerii)                                                                                  VI.  EVALUARE CLINICĂ  Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _  Greutate (kg) : _ _ _         Talie (cm) : _ _ _           La    iniţierea  terapiei    Precedent    Actual      Scor PASI                  Scor cDLQI  (se vor anexa formularele semnate de părinţi sau aparţinătorilor legali)                   Regiuni topografice speciale afectate  (DA/NU)              VII.  EVALUARE PARACLINICĂ:  se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog  Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.       Analiza    Data    Rezultat    Valori normale      VSH (la o oră)                  Hemograma:                  Hb                  Hematocrit                  Număr hematii                  Număr leucocite                  Număr neutrofile                  Număr bazofile                  Număr eozinofile                  Număr monocite                  Număr limfocite                  Număr trombocite                  Altele modificate                  Creatinină                  Uree                  TGO (ASAT)                  TGP (ALAT)                  GGT                  Sodiu                  Potasiu                  AgHBs                  Ac anti HVC                  Sumar de urină                  Radiografie pulmonară                      Testul cutanat tuberculinic sau  IGRA                  Alte date de laborator semnificative                      VIII.  TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:    INIŢIERE  □     Agent biologic (denumire comercială) ………………………… (DCI) …………………….               interval    data  administrării    doza    mod administrare      1    Vizită iniţială    0                  2    Vizita de evaluare a eficacitatii clinice la 3  luni                       CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂȚII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI)      Agent biologic (denumire comercială) ………………………… (DCI) …………………….    DOZĂ de continuare  …………………………  Interval de administrare  …………………………  Mod de administrare  …………………………     SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC  □     Agent biologic ineficient /care a produs o reacție adversă (denumire comercială) ……………… (DCI) …………………….  Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ……………… (DCI) …………………….               interval    data  administrării    doza    mod administrare      1    Vizită iniţială    0                      2    Vizita de evaluare a efciacitatii clinice la 3 luni                       În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):  ...................................................................................................................................................................  ...................................................................................................................................................................  ...................................................................................................................................................................  ......................................................       IX.  REACŢII ADVERSE  (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):   ...................................................................................................................................................................  ...................................................................................................................................................................  ...................................................................................................................................................................  ...................................................................................................................................................................  ........................................................................       X.  Complianţa la tratament:  Bună                      Necorespunzătoare          XI.  CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:   
 ...................................................................................................................................................... 
 ...................................................................................................................................................... 
 ...................................................................................................................................................... 
  
 NOTĂ: 
 Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate .  Datele se introduc in Registrul Naţional de psoriazis. 
 Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea tintei terapeutice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). 
 După întreruperea definitiva a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. 
  
 Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT 
 Copilul                                        ,  
 CNP  copil:      
  
 Subsemnaţii                                        ,  
 CNP  :      
 CNP  :      
 (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) 
  
 Domiciliaţi în str…………………………………………., nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap.    , 
 sector.….., localitatea.………………………., judeţul.……………………., telefon…      , 
 în calitate de reprezentant legal al copilului                                 , 
 diagnosticat cu ......……......................................................................................................................... 
 sunt de acord să urmeze tratamentul cu ................................................................................................. 
 Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. 
 Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. 
 Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. 
  
 □ (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. 
  
 Medicul specialist care a recomandat tratamentul: 
 ………………………………………………………………………………………………………… Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului 
 ………………………………………………………………………………………………………… 
  
 Data                   Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali 
 ............................................................................ 
 ............................................................................ 
  
 Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)............................................................................ 
 Semnatura si parafa medicului ” 
 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112 cod (L047C):  DCI: PEMETREXEDUM  se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  
  
 ”DCI: PEMETREXEDUM 
  
    A.  I. Definiția afecțiunii:  Mezoteliom pleural malign   PEMETREXED în asociere cu săruri de platina (cisplatin/carboplatin)  este indicat în tratamentul pacienților cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.     II.  Stadializarea afecţiunii:  mezoteliom pleural malign nerezecabil, metastatic sau recidivat.      III.  Criterii de includere:     -  Mezoteliom pleural malign documentat citologic / histopatologic, nerezecabil, metastatic sau recidivat,     -  fără chimioterapie anterioară administrată pentru aceasta indicație, cu excepția pacienților pentru care diagnosticul de certitudine a fost obținut după inițierea unui alt regim de chimioterapie     -  vârsta > 18 ani       IV.  Tratament şi mod de administrare  Schema terapeutică recomandată: pemetrexed (500 mg/mp, repetat le 21 de zile) asociat cu sare de platină (cisplatin / carboplatin), tratament de primă linie, care se va continua până la progresia bolii / pierderea beneficiului clinic, chiar și numai cu un singur medicament (pemetrexed), daca se va instala toxicitate semnificativă la sărurile de platina (nefrotoxicitate, reacții alergice la administrare, etc) care va impune întreruperea sărurilor de platină.  Pentru a scădea toxicitatea, pacienților tratați cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu vitamine (acid folic si, respectiv, vitamina B12). Pacienții trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele șapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puțin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeași zi cu pemetrexed.     V.  Contraindicaţii     -  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.     -  Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.     -  Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.         VI.  Monitorizarea tratamentului:  Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucogramă completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcției renale și hepatice, care trebuie sa fie cu valori adecvate administrarii chimioterapiei. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii / pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul.     VIII. Prescriptori:  medici specialiști în Oncologie Medicală.        B.  I. Definiția afecțiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.   
 PEMETREXED în asociere cu săruri de platină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. 
 PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. 
 PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreținere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienți a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină. 
 Nota :   pacienții  cu NSCLC si mutații activatoare ale EGFR, stadiul metastatic, local avansat sau recidivat, care au fost tratați anterior cu 1 sau 2 linii de terapie țintită molecular antiEGFR, sunt eligibili pentru a fi tratați cu regimul de chimioterapie pemetrexed + sare de platină.  
    II.  Stadializarea afecțiunii:  NSCLC avansat local, metastatic sau recidivat.      III.  Criterii de includere:     -  NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind carcinom non-scuamos, cu una dintre următoarele indicații:     o  Linia 1 de tratament, la pacienții fără chimioterapie anterioara (pemetrexed în asociere cu săruri de platina)     o  Linia a 2-a de tratament (pemetrexed în monoterapie) la pacienții care au progresat după un alt regim de chimioterapie pe baza de săruri de platină.     o  Tratament de întreținere (pemetrexed in monoterapie) la pacienții cu răspuns favorabil la chimioterapia de inducție de linia 1 (pemetrexed in asociere cu săruri de platina)       -  vârsta > 18 ani         IV.  Tratament şi mod de administrare     a)  tratament de primă linie: schema terapeutică recomandată este PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile) + cisplatin / carboplatin.     b)  monoterapie: PEMETREXED (500 mg/mp, iv, ziua 1 la 21 de zile)    Pentru a scădea toxicitatea, pacienților tratați cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu vitamine (acid folic si, respectiv, vitamina B12). Pacienții trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele șapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puțin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Trebuie, de asemenea, să se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele doze de vitamină B12 se pot administra în aceeași zi cu pemetrexed     V.  Criterii de excludere din tratament     •  Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți.     •  Alăptarea     •  Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.       VI.  Monitorizarea tratamentului:  Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemoleucograma completă, teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcției renale și hepatice, care trebuie sa fie cu valori adecvate administrarii chimioterapiei.  Pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi succesive ale dozelor, se va întrerupe administrarea pemetrexed (după o evaluare a fiecărui caz în parte de către medicul curant)  Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în cazul progresiei bolii / pierderii beneficiului clinic, se va întrerupe tratamentul.     VII.  Prescriptori:  medici specialiști în Oncologie Medicală.”    
  
 15.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr.  115 cod ( L050C ): DCI: I NTERFERONUM ALFA 2A   se completează cu următorul text:  
 ”H.  Definiţia afecţiunii  
 Sarcom Kaposi asociat cu SIDA 
    II.  Stadializarea afecţiunii  Interferon A este indicat pentru tratamentul pacientilor cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 > 250/mm 3 .     III.  Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc) Sarcom Kaposi asociat cu SIDA     IV.  Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)  Tratament iniţial. La pacienţi de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în doză crescută gradat până la cel puţin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp de 10-12 săptămâni, conform schemei următoare:  zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi  zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi  zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi şi, dacă este tolerată, trebuie crescută la: zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi.  Tratament de întreţinere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă de întreţinere tolerată de pacient, fără a se depăşi 36 milioane U.I.  Pacienţii cu sarcom Kaposi şi SIDA tratati cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab decât cei trataţi cu dozele recomandate.  Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluţia leziunilor. Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se evidenţiază obişnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienţi au fost trataţi timp de 20 de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puţin până când tumora nu mai poate fi decelabilă.  Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă determinată.     V.  Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)  Un bun control al infectiei virale (incarcatura virala HIV scazuta, CD4 crescut) poate avea ca rezultat evolutia cat mai lenta a sarcomului Kaposi.     VI.  Criterii de excludere din tratament:     -  Reacţii adverse  Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie. Scaderea numarului de celule albe.     -  Co-morbiditati  Pacientii co-infectati, cu ciroza avansata, carora li se administreaza HAART(terapie antiretrovirala inalta), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatica şi deces. Pacientii cu istoric de insuficienta cardiaca congestiva, infarct miocardic şi/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesita o monitorizare atenta. Se recomanda ca pacientilor care prezinta tulburari cardiace preesistente sa li se efectueze electrocardiograme inaintea şi în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace(în special supraventriculare) raspund de obicei la terapia convenţională, dar pot necessita intreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a.     -  Non-responder NA     -  Non-compliant NA       VII.  Reluare tratament (conditii) -NA     VIII.  Prescriptori – Medici din specialitatea hematologie, oncologie   
  
     
 TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON 
 DE CREȘTERE  se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  
  
 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr.  155 cod (H006E): DCI: PROTOCOLUL 
 DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MEDICAMENTUL CU DCI SOMATROPINUM LA COPII ȘI ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE 
  
 Tratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuala fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securităţii terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol. 
  
 SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII 
  
 ͌  Promovarea pe termen scurt și lung a unei creşteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.  
 ͌  Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ, atingerea înălţimii finale a populaţiei de referință, dacă este posibil - pentru categoriile sus menționate.  
 ͌  Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziție.  
  
    I.  CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE       I.1.  Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH    I. 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la  copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (GH) , prin integrarea criteriilor auxologice cu investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice.    Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*:     a.  Criteriul auxologic     -  Talie ≤ - 2,5 DS  față de media pentru vârstă sau sex  sau     -  Talie între -2 şi -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/ 2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinit  sau     -  Talie între -2 si -2,5 DS și talie mai mică cu  1,6 DS  sub talia țintă genetic       b.  Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică     c.  Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreţiei GH ( anexa 1 ) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. In cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH.     d.  Primingul este   obligatoriu   la fete ≥ 13 ani și la băieți ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/ hormonale de debut pubertar  Se recomandă  efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani si băieți ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/ hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (in limite normale).   *EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE:       Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.a.     -  la aceasta categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului.     -  Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator si/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârsta și sex sau daca asociază minim un alt deficit hipofizar.         Nou-născuții**, sugarii si copiii mici (1-3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) – pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea in dinamică a secreției.      ** La nou născut cu vârsta <7 zile este nevoie și de o valoare GH< 5 ng/ml.    Nanismul idiopatic   este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă îndeplinește concomitent  toate  următoarele condiții:     a.  au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex;     b.  statură mai mică de 2 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS;     c.  au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică;     d.  au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;     e.  fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal (IMC ≥-2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii      Această indicaţie se codifică 251.         I.1.2.  Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată  fetelor cu sindrom Turner şi copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații).   Următoarele CRITERII TREBUIE INDEPLINITE CUMULATIV:     a)  Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;     b)  Se recomanda inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), deîndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS fata de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii;     c)  Se recomanda introducerea la o vârstă adecvată (11-12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară;     d)  La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.    Această indicaţie se codifică 865.         I.1.3.  Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu  boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp)  cu condiţia  să îndeplinească toate condițiile de mai jos:      a.  talie ≤-2 DS;     b.  criteriile de velocitate descrise la 1.1.a;     c.  status nutriţional optim;     d.  anomaliile metabolice minimizate;     e.  terapia steroidă redusă la minim.      În timpul terapiei este obligatoriu:     a.  Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim;     b.  Corectarea anemiei;     c.  Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);     d.  Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4);     e.  Administrare de derivaţi de vitamina D.      Această indicaţie se codifică 251.       I.1.4.  Terapia cu rhGH (somatropin) la  copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG)  este indicată şi este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la      copiii care îndeplinesc  toate  următoarele criterii:     a.  Au greutatea la naştere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaţionale  (anexa 2);      b.  Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;     c.  Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;     d.  Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă.    Sindromul Russell Silver (SRS)  este considerat o forma de nanism SGA şi are aceeaşi indicaţie de principiu.   Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison –  anexa 3  - după efectuarea diagnosticului diferențial).  Considerații de terapie:     -  Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);     -  Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;     -  Copiii cu SRS cu vârstă mai mica de 4 ani pot fi avuți in vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);     -  Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.    Această indicaţie se codifică 261.    Consideraţii tehnice     a.  Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România –  anexa 4  (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)     b.  Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21 st  –  anexa 2  (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)     c.  Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959     d.  Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)     e.  Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus     f.  Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în  anexa 1      g.  Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.     h.  DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată) / 2] x 0,72     i.  Primingul se va realiza:      ͌  la fete cu Oestrogel ½ regleta/zi (adica 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi   ͌  la băieți cu testim/androgel ½ doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg – testare după 7 zile   ͌  Atât la fete cât și la băieți ß-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.      I.2.  Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):     a.  criterii antropometrice*     b.  radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;     c.  dozare IGF I*;     d.  dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.     e.  biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*     f.  dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei suprarenale sau gonadice*.     g.  imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienţii de la punctul 1.1).     h.  în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatura –  talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).           II.  CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ  Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.       III.  SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ  Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - între 25 – 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creşterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaţii de oprire definitivă a tratamentului") sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare.  Se va folosi doza minima eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie.        IV.  CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)     IV.1.  Inițierea si monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (Bucuresti, Cluj, Tg Mures, Iasi, Timisoara, Constanta, Craiova, Sibiu) numit evaluator.    Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:     a.  auxologici     b.  de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic)     c.  clinic (efecte adverse)     d.  aderența la tratament    Vârsta osoasă se va monitoriza la 6-24 luni in mod individualizat.     IV.2.  Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:  În cursul primului an de tratament:     -  în GHD un câştig DS talie de cel puţin 0,5     -  în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0,3 În cursul următorilor ani de tratament:     -  reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere.    Rezultatul reevaluării poate fi:     •  Ajustarea dozei zilnice     •  Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.           IV.3.  Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:     -  Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi   sau       -  Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an   sau       -  Atingerea taliei dorite   sau       -  Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani     -  Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2.           V.  Tratamentul substitutiv  cu Somatropinum la pacientul cu deficit de GH aflat în perioada de tranziție (copilărie-adult): după oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase cf pct IV.3) cu vârsta până la 25 ani pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă. Reevaluarea în acest scop se va face la interval de minim 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum.    
  
 Testul de stimulare GH nu este necesar la pacienții IGF1 ≤ -2DS (sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex) dacă asociază și : 
    -  Deficit hipofizar multiplu (minim 2 deficite adenohipofizare)   sau       -  Cauza genetică dovedită   sau       -  Cauza structural documentată cu excepția neurohipofizei ectopice.    Retestarea în dinamică se va face prin ITT (4 probe, cu documentarea hipoglicemiei) sau prin testul la Arginină-GH-RH; valorile de cut-off ale GH de la care se confirmă persistența deficitului sunt:     -  în ITT: 5 ng/ml     -  în testul la Arginină-GH-RH: 19 ng/ml dacă IMC este sub 25 kg/m 2 , 8 ng/ml dacă IMC = 25-30 kg/m 2 , 4 ng/ml la IMC˃30 kg/m 2    
 Testarea și tratamentul nu sunt indicate la adolescenții cu deficit izolat/idiopatic de GH la care valoarea IGF1 este peste 0 DS pentru vârstă și sex. 
  
 Doza terapeutică substitutivă recomandată inițial este de 0,4 -1,0 mg/zi cu ajustarea dozei în funcție de valorile IGF1 astfel încât acestea să rămână în limite normale. În perioada de tranziție se poate folosi la început și jumătate din ultima doză folosită pentru promovarea creșterii (doza de dinaintea întreruperii tratamentului) dacă substituția este inițiată după câteva luni de întrerupere. 
  
 Prescriptori:  medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 – boala cronică de rinichi). Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţa între evaluări.”  
 ANEXA 1. Teste de stimulare a secreției de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condițiile disponibilității preparatului și a absenței contraindicațiilor) 
    Test    Doza    Metoda    Orar recoltare  (min)    Observații      Arginină hidrocloridă 5%    11 ml/kgc (0,5 g/Kgc)    Administrare in salină 10%, 30 g min    perfuzie (soluție în 300 ml), in 30    0-30-60-90    Atenție la administrare la copii cu probleme hepatice, renale Prelungirea infuziei poate duce la iritație locală, flushing, grețuri, vărsături      Arginină - GHRH  *         -  Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min     -  GHRH      Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min  1mcg / kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus    0-30-60-  90-120-  150    Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor  Greață, parestezii, afectarea gustului      Glucagon    0,03 mg/kgc, maxim 1 mg – intramuscular    Administrare nediluat    0-60-120-  150-180    Grețuri, vărsături, crampe abdominale      Clonidina    0,15 mg/m 2 , maximum 0,25 mg – per os    se recomandă permanent prin fiziologic    abord  linie i.v    venos cu ser    0-60-90-  120    Nu la pacienți cu afectare cardiacă  Poate cauza slăbiciune, scădere TA sistolică cu 10-25mmHG si                              diastolică cu 5-15mmHg                              În  caz  de  hipotensiune                              persistentă  și  simptomatică                              după aport hidric și sodat per os                              se  recomandă  menținerea                              clinostatismului, linie IV cu SF                              în ritm rapid, eventual inj i.v de                              hidrocortizon/dopamină      Insulina    0.05-0.2       U/kgc  individualizată în funcție de vârstă  ,  IMC,  status    - se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser  fiziologic    0-15-30-  45- 60-90    Risc de convulsii, comă hipoglicemică  Validarea   testului   cu          pubertar, reactivitate    - se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare        documentarea hipoglicemiei (scăderea   sub   40mg/dl              moment de recoltare sau dacă        (2,2mmol/l) sau cu 50% față de              pacientul este simptomatic        valoarea inițială) este necesară              - la semne clinice de hipoglicemie        doar în cazul lipsei de răspuns              se poate administra gustare de        a GH              carbohidrați        Hipoglicemia persistentă si cu afectarea stării de conștientă se                      va corecta cu glucoză 10% (nu                      33%) administrată i.v    
 * este indicat pentru testare doar în perioada de tranziție 
 ANEXA 2. Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestațională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68) 
    GREUTATE LA NAȘTERE (kg) – BĂIEȚI      Vârsta gestațională (săptămâni + zile)    -2    0      33+0    1.13    1.95      33+1    1.17    1.99      33+2    1.21    2.03      33+3    1.25    2.07      33+4    1.29    2.11      33+5    1.33    2.15      33+6    1.37    2.18      35+0    1.40    2.22      34+1    1.44    2.26      34+2    1.48    2.29      34+3    1.51    2.33      34+4    1.55    2.36      34+5    1.58    2.40      34+6    1.62    2.43      35+0    1.65    2.47      35+1    1.69    2.50      35+2    1.72    2.53      35+3    1.75    2.57      35+4    1.78    2.60      35+5    1.82    2.63      35+6    1.85    2.66      Vârsta gestațională (săptămâni + zile)    -2    0      36+0    1.88    2.69      36+1    1.91    2.72      36+2    1.94    2.75      36+3    1.97    2.78      36+4    2.00    2.81      36+5    2.03    2.84      36+6    2.06    2.87      37+0    2.08    2.89      37+1    2.11    2.92      37+2    2.14    2.95      37+3    2.17    2.97      37+4    2.19    3.00      37+5    2.22    3.03      37+6    2.24    3.05      38+0    2.27    3.08      38+1    2.29    3.10      38+2    2.32    3.12      38+3    2.34    3.15      38+4    2.37    3.17    
  
    38+5    2.39    3.19      38+6    2.41    3.22      39+0    2.43    3.24      39+1    2.46    3.26      39+2    2.48    3.28      39+3    2.50    3.30      Vârsta gestațională (săptămâni + zile)    -2    0      39+4    2.52    3.32      39+5    2.54    3.34      39+6    2.56    3.36      40+0    2.58    3.38      40+1    2.60    3.40      40+2    2.62    3.42      40+3    2.64    3.44      40+4    2.66    3.46      40+5    2.68    3.48      40+6    2.70    3.49      41+0    2.71    3.51      41+1    2.73    3.53      41+2    2.75    3.55      41+3    2.76    3.56      41+4    2.78    3.58      41+5    2.80    3.59      41+6    2.81    3.61      42+0    2.83    3.62      42+1    2.84    3.64      42+2    2.86    3.65      42+3    2.87    3.67      42+4    2.88    3.68      42+5    2.90    3.69      42+6    2.91    3.71    
  
    LUNGIME NASTERE (cm) - BAIETI      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      33+0    39.4    43.8      33+1    39.6    44.0      33+2    39.8    44.2      33+3    40.0    44.3      33+4    40.2    44.5      33+5    40.4    44.7      33+6    40.6    44.8      35+0    40.8    45.0      34+1    41.0    45.1      34+2    41.1    45.3      34+3    41.3    45.4      34+4    41.5    45.6      34+5    41.7    45.7      34+6    41.8    45.9      35+0    42.0    46.0      35+1    42.2    46.2      35+2    42.3    46.3      35+3    42.5    46.4      35+4    42.6    46.6      35+5    42.8    46.7      35+6    43.0    46.8      36+0    43.1    47.0      36+1    43.2    47.1      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      36+2    43.4    47.2      36+3    43.5    47.4      36+4    43.7    47.5      36+5    43.8    47.6      36+6    44.0    47.7      37+0    44.1    47.8      37+1    44.2    47.9      37+2    44.4    48.1      37+3    44.5    48.2      37+4    44.6    48.3      37+5    44.7    48.4      37+6    44.9    48.5      38+0    45.0    48.6      38+1    45.1    48.7    
  
    38+2    45.2    48.8      38+3    45.3    48.9      38+4    45.5    49.0      38+5    45.6    49.1      38+6    45.7    49.2      39+0    45.8    49.3      39+1    45.9    49.4      39+2    46.0    49.5      39+3    46.1    49.6      39+4    46.2    49.7      39+5    46.3    49.8      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      39+6    46.4    49.8      40+0    46.5    49.9      40+1    46.6    50.0      40+2    46.7    50.1      40+3    46.8    50.2      40+4    46.9    50.3      40+5    47.0    50.3      40+6    47.1    50.4      41+0    47.2    50.5      41+1    47.3    50.6      41+2    47.4    50.7      41+3    47.5    50.7      41+4    47.5    50.8      41+5    47.6    50.9      41+6    47.7    51.0      42+0    47.8    51.0      42+1    47.9    51.1      42+2    48.0    51.2      42+3    48.0    51.2      42+4    48.1    51.3      42+5    48.2    51.4      42+6    48.3    51.4      GREUTATE LA NASTERE (kg) - FETE      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      33+0    1.15    1.85      33+1    1.19    1.89      33+2    1.23    1.93      33+3    1.27    1.97      33+4    1.31    2.01      33+5    1.35    2.05    
  
    33+6    1.38    2.09      35+0    1.42    2.13      34+1    1.46    2.16      34+2    1.49    2.20      34+3    1.53    2.24      34+4    1.56    2.27      34+5    1.59    2.31      34+6    1.63    2.34      35+0    1.66    2.38      35+1    1.69    2.41      35+2    1.72    2.44      35+3    1.75    2.48      35+4    1.78    2.51      35+5    1.81    2.54      35+6    1.84    2.57      36+0    1.87    2.60      36+1    1.90    2.63      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      36+2    1.93    2.66      36+3    1.96    2.69      36+4    1.99    2.72      36+5    2.01    2.74      36+6    2.04    2.77      37+0    2.06    2.80      37+1    2.09    2.83      37+2    2.11    2.85      37+3    2.14    2.88      37+4    2.16    2.90      37+5    2.19    2.93      37+6    2.21    2.95      38+0    2.23    2.97      38+1    2.25    3.00      38+2    2.27    3.02      38+3    2.30    3.04      38+4    2.32    3.06      38+5    2.34    3.09      38+6    2.36    3.11      39+0    2.38    3.11      39+1    2.40    3.15      39+2    2.41    3.17      39+3    2.43    3.19      39+4    2.45    3.21      39+5    2.47    3.22      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      39+6    2.48    3.24    
  
    40+0    2.50    3.26      40+1    2.52    3.28      40+2    2.53    3.29      40+3    2.55    3.31      40+4    2.56    3.33      40+5    2.58    3.34      40+6    2.59    3.36      41+0    2.61    3.37      41+1    2.62    3.39      41+2    2.63    3.40      41+3    2.64    3.41      41+4    2.66    3.43      41+5    2.67    3.44      41+6    2.68    3.45      42+0    2.69    3.46      42+1    2.70    3.48      42+2    2.71    3.49      42+3    2.72    3.50      42+4    2.73    3.51      42+5    2.74    3.52      42+6    2.75    3.53    
  
    LUNGIME NASTERE (cm) - FETE      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      33+0    39.5    43.4      33+1    39.7    43.6      33+2    39.9    43.7      33+3    40.1    43.9      33+4    40.3    44.1      33+5    40.5    44.2      33+6    40.6    44.4      35+0    40.8    44.6      34+1    41.0    44.7      34+2    41.1    44.9      34+3    41.3    45.0      34+4    41.4    45.2      34+5    41.6    45.3      34+6    41.8    45.4      35+0    41.9    45.6      35+1    42.1    45.7      35+2    42.2    45.8      35+3    42.3    46.0      35+4    42.5    46.1      35+5    42.6    46.2    
  
    35+6    42.8    46.4      36+0    42.9    46.5      36+1    43.0    46.6      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      36+2    43.2    46.7      36+3    43.3    46.8      36+4    43.4    47.0      36+5    43.5    47.1      36+6    43.7    47.2      37+0    43.8    47.3      37+1    43.9    47.4      37+2    44.0    47.5      37+3    44.1    47.6      37+4    44.2    47.7      37+5    44.4    47.8      37+6    44.5    47.9      38+0    44.6    48.0      38+1    44.7    48.1      38+2    44.8    48.2      38+3    44.9    48.3      38+4    45.0    48.4      38+5    45.1    48.5      38+6    45.2    48.6      39+0    45.3    48.7      39+1    45.4    48.7      39+2    45.5    48.8      39+3    45.6    48.9      39+4    45.6    49.0      39+5    45.7    49.1      Varsta gestationala (saptamani + zile)    -2    0      39+6    45.8    49.2      40+0    45.9    49.2      40+1    46.0    49.3      40+2    46.1    49.4      40+3    46.2    49.5      40+4    46.2    49.5      40+5    46.3    49.6      40+6    46.4    49.7      41+0    46.5    49.8      41+1    46.6    49.8      41+2    46.6    49.9      41+3    46.7    50.0      41+4    46.8    50.0      41+5    46.8    50.1      41+6    46.9    50.2    
  
    42+0    47.0    50.2      42+1    47.1    50.3      42+2    47.1    50.3      42+3    47.2    50.4      42+4    47.3    50.5      42+5    47.3    50.5      42+6    47.4    50.6    
 ANEXA 3 . Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă și macrocefalia relativă). 
  
    Criteriu Clinic    Definiție      Născut mic pentru vârsta gestațională (greutate și/sau lungime)    ≤−2 DS pentru vârsta gestațională      Falimentul postnatale    creșterii    Talie la 24 ± 1 luni ≤−2 DS sau  talie ≤−2 DS în urma taliei țintă genetic      Macrocefalie naștere    relativă la    Circumferința craniană la naștere ≥1.5 DS deasupra greutății la naștere și/sau lungimii exprimate în DS      Frunte bombată    Protruzia frunții anterior de planul facial pe imaginea din profil în perioada micii copilării (1–3 ani)      Asimetrie corporeală    Diferența de lungime a membrelor ≥0,5 cm sau asimetria brațelor Diferența de lungime a membrelor ˂0,5 cm cu minim alte două părți ale corpului asimetric (una neinteresând fața)      Tulburări de hrănire și/sau IMC scăzut    IMC ≤−2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sau utilizarea ciproheptadinei pentru stimularea apetitului    sonde    gastrice    
 ANEXA 4 
  
    Fet e    Var sta    Medie (cm)    DS  (cm)    Fet e    Var sta    Medie (cm)    DS  (cm)    Fet e    Var sta    Medie (cm)    DS  (cm)    Fet e    Var sta    Medie (cm)            0      50.33      1.97    2  ani    8  luni      92.70      3.85    5  ani    4  luni      112.44      4.86    8  ani          128.33          1  lun a      53.55      2.09      2  ani      9  luni      93.43      3.88      5  ani      5  luni      112.99      4.88      8  ani    1  lun a      128.78          2  luni      56.78      2.22    2  ani    10  luni      94.16      3.92    5  ani    6  luni      113.54      4.90    8  ani    2  luni      129.23          3  luni      60.01      2.34    2  ani    11  luni      94.90      3.96    5  ani    7  luni      114.09      4.92    8  ani    3  luni      129.68          4  luni      62.25      2.38    3  ani          95.63      4.00    5  ani    8  luni      114.64      4.95    8  ani    4  luni      130.13            5  luni      64.49      2.42      3  ani    1  lun a      96.27      4.04      5  ani      9  luni      115.19      4.97      8  ani      5  luni      130.58          6  luni    66.73    2.46    3  ani    2  luni    96.90    4.08    5  ani    10  luni    115.74    4.99    8  ani    6  luni    131.03          7  luni      68.20      2.51    3  ani    3  luni      97.54      4.12    5  ani    11  luni      116.29      5.01    8  ani    7  luni      131.47          8  luni      69.67      2.56    3  ani    4  luni      98.18      4.16    6a ni          116.84      5.04    8  ani    8  luni      131.92            9  luni      71.14      2.61      3  ani      5  luni      98.82      4.20    6a ni    1  lun a      117.36      5.06      8  ani      9  luni      132.37          10  luni      72.42      2.66    3  ani    6  luni      99.45      4.24    6a ni    2  luni      117.87      5.09    8  ani    10  luni      132.82          11  luni      73.70      2.70    3  ani    7  luni      100.09      4.28    6a ni    3  luni      118.39      5.11    8  ani    11  luni      133.27      1  an        74.98    2.75    3  ani    8  luni    100.73    4.32    6a ni    4  luni    118.90    5.14    9  ani        133.72      1  an    1  lun a      76.02      2.82    3  ani    9  luni      101.37      4.35    6a ni    5  luni      119.42      5.16    9  ani    1  lun a      134.19      1  an    2  luni    77.06    2.90    3  ani    10  luni    102.00    4.39    6a ni    6  luni    119.93    5.19    9  ani    2  luni    134.67      1  an    3  luni    78.10    2.97    3  ani    11  luni    102.64    4.43    6a ni    7  luni    120.45    5.21    9  ani    3  luni    135.14      1  an    4  luni      79.13      3.04    4  ani          103.28      4.47    6a ni    8  luni      120.97      5.24    9  ani    4  luni      135.61        1  an      5  luni      80.17      3.11      4  ani    1  lun a      103.86      4.50    6a ni      9  luni      121.48      5.26      9  ani      5  luni      136.09      1  an    6  luni    81.21    3.19    4  ani    2  luni    104.44    4.52    6a ni    10  luni    122.00    5.29    9  ani    6  luni    136.56      1  an    7  luni    82.15    3.24    4  ani    3  luni    105.02    4.55    6a ni    11  luni    122.51    5.31    9  ani    7  luni    137.04      1  an    8  luni    83.09    3.30    4  ani    4  luni    105.60    4.57    7  ani        123.03    5.34    9  ani    8  luni    137.51    
  
      1  an      9  luni      84.02      3.36      4  ani      5  luni      106.18      4.60      7  ani    1  lun a      123.47      5.37      9  ani      9  luni      137.98      1  an    10  luni      84.96      3.41    4  ani    6  luni      106.76      4.62    7  ani    2  luni      123.91      5.39    9  ani    10  luni      138.46      1  an    11  luni      85.90      3.47    4  ani    7  luni      107.34      4.64    7  ani    3  luni      124.35      5.42    9  ani    11  luni      138.93      2  ani          86.83      3.53    4  ani    8  luni      107.92      4.67    7  ani    4  luni      124.80      5.45    10  ani          139.41        2  ani    1  lun a      87.57      3.57      4  ani      9  luni      108.50      4.69      7  ani      5  luni      125.24      5.48      10  ani    1  lun a      139.90      2  ani    2  luni    88.30    3.61    4  ani    10  luni    109.08    4.72    7  ani    6  luni    125.68    5.51    10  ani    2  luni    140.40      2  ani    3  luni      89.03      3.65    4  ani    11  luni      109.66      4.74    7  ani    7  luni      126.12      5.54    10  ani    3  luni      140.90      2  ani    4  luni      89.76      3.69    5  ani          110.24      4.77    7  ani    8  luni      126.57      5.57    10  ani    4  luni      141.40        2  ani      5  luni      90.50      3.73      5  ani    1  lun a      110.79      4.79      7  ani      9  luni      127.01      5.60      10  ani      5  luni      141.90      2  ani    6  luni    91.23    3.77    5  ani    2  luni    111.34    4.81    7  ani    10  luni    127.45    5.63    10  ani    6  luni    142.39      2  ani    7  luni      91.96      3.81    5  ani    3  luni      111.89      4.84    7  ani    11  luni      127.89      5.66    10  ani    7  luni      142.89      Fet e    Var sta    Medie (cm)    DS  (cm)    Fet e    Var sta    Medie (cm)    DS  (cm)    Fet e    Var sta    Medie (cm)    DS  (cm)                  10  ani    8  luni      143.39      6.81    13  ani    4  luni      157.78      6.51    16  ani          163.15      5.83                    10  ani      9  luni      143.89      6.85      13  ani      5  luni      158.07      6.47      16  ani    1  lun a      163.20      5.83                  10  ani    10  luni    144.38    6.89    13  ani    6  luni    158.36    6.43    16  ani    2  luni    163.24    5.83                  10  ani    11  luni      144.88      6.93    13  ani    7  luni      158.65      6.38    16  ani    3  luni      163.29      5.82                  11  ani          145.38      6.97    13  ani    8  luni      158.94      6.34    16  ani    4  luni      163.34      5.82                    11  ani    1  lun a      145.89      6.98      13  ani      9  luni      159.23      6.29      16  ani      5  luni      163.38      5.82                  11  ani    2  luni      146.40      7.00    13  ani    10  luni      159.52      6.25    16  ani    6  luni      163.43      5.82                  11  ani    3  luni      146.91      7.01    13  ani    11  luni      159.81      6.20    16  ani    7  luni      163.47      5.81                  11  ani    4  luni      147.42      7.02    14  ani          160.10      6.16    16  ani    8  luni      163.52      5.81                    11  ani      5  luni      147.93      7.03      14  ani    1  lun a      160.26      6.14      16  ani      9  luni      163.57      5.81                  11  ani    6  luni      148.44      7.04    14  ani    2  luni      160.43      6.13    16  ani    10  luni      163.61      5.80                
  
    11  ani    7  luni      148.95      7.05    14  ani    3  luni      160.59      6.11    16  ani    11  luni      163.66      5.80                  11  ani    8  luni      149.45      7.06    14  ani    4  luni      160.76      6.09    17  ani          163.70      5.80                    11  ani      9  luni      149.96      7.07      14  ani      5  luni      160.92      6.07      17  ani    1  lun a      163.74      5.80                  11  ani    10  luni      150.47      7.08    14  ani    6  luni      161.09      6.06    17  ani    2  luni      163.77      5.79                  11  ani    11  luni      150.98      7.09    14  ani    7  luni      161.25      6.04    17  ani    3  luni      163.81      5.79                  12  ani          151.49      7.11    14  ani    8  luni      161.42      6.02    17  ani    4  luni      163.84      5.79                    12  ani    1  lun a      151.92      7.07      14  ani      9  luni      161.58      6.00      17  ani      5  luni      163.88      5.79                  12  ani    2  luni      152.35      7.04    14  ani    10  luni      161.75      5.99    17  ani    6  luni      163.91      5.79                  12  ani    3  luni      152.77      7.00    14  ani    11  luni      161.91      5.97    17  ani    7  luni      163.95      5.79                  12  ani    4  luni      153.20      6.97    15  ani          162.08      5.95    17  ani    8  luni      163.98      5.79                    12  ani      5  luni      153.63      6.93      15  ani    1  lun a      162.16      5.94      17  ani      9  luni      164.02      5.78                  12  ani    6  luni      154.05      6.90    15  ani    2  luni      162.25      5.93    17  ani    10  luni      164.06      5.78                  12  ani    7  luni      154.48      6.86    15  ani    3  luni      162.34      5.92    17  ani    11  luni      164.09      5.78                  12  ani    8  luni      154.91      6.83    15  ani    4  luni      162.43      5.91    18  ani          164.13      5.78                  12  ani    9  luni      155.33      6.80    15  ani    5  luni      162.52      5.90                                  12  ani    10  luni      155.76      6.76    15  ani    6  luni      162.61      5.89                                  12  ani    11  luni      156.19      6.73    15  ani    7  luni      162.70      5.88                                  13  ani          156.62      6.69    15  ani    8  luni      162.79      5.87                                    13  ani    1  lun a      156.91      6.65      15  ani      9  luni      162.88      5.86                                  13  ani    2  luni    157.20    6.60    15  ani    10  luni    162.97    5.85                                  13  ani    3  luni      157.49      6.56    15  ani    11  luni      163.06      5.84                                
  
      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)          0    50.63    2.03    2 ani    8 luni    94.13    3.94    5 ani    4 luni    113.30    4.86    8 ani        129.51    5.64          1 luna    54.18    2.17    2 ani    9 luni    94.87    3.98    5 ani    5 luni    113.84    4.89    8 ani    1 luna    129.97    5.66          2 luni    57.73    2.30    2 ani    10 luni    95.62    4.02    5 ani    6 luni    114.39    4.92    8 ani    2 luni    130.43    5.68          3 luni    61.28    2.44    2 ani    11 luni    96.36    4.06    5 ani    7 luni    114.93    4.95    8 ani    3 luni    130.89    5.70          4 luni    63.57    2.46    3 ani        97.10    4.11    5 ani    8 luni    115.48    4.98    8 ani    4 luni    131.35    5.72          5 luni    65.86    2.48    3 ani    1 luna    97.70    4.14    5 ani    9 luni    116.03    5.01    8 ani    5 luni    131.80    5.75          6 luni    68.15    2.50    3 ani    2 luni    98.31    4.17    5 ani    10 luni    116.57    5.04    8 ani    6 luni    132.26    5.77          7 luni    69.65    2.54    3 ani    3 luni    98.91    4.20    5 ani    11 luni    117.12    5.07    8 ani    7 luni    132.72    5.79          8 luni    71.15    2.57    3 ani    4 luni    99.51    4.24    6ani        117.66    5.09    8 ani    8 luni    133.18    5.81          9 luni    72.65    2.61    3 ani    5 luni    100.12    4.27    6ani    1 luna    118.17    5.12    8 ani    9 luni    133.64    5.83          10 luni    73.93    2.68    3 ani    6 luni    100.72    4.30    6ani    2 luni    118.68    5.14    8 ani    10 luni    134.10    5.85          11 luni    75.22    2.75    3 ani    7 luni    101.32    4.33    6ani    3 luni    119.18    5.16    8 ani    11 luni    134.56    5.88      1 an        76.50    2.83    3 ani    8 luni    101.92    4.37    6ani    4 luni    119.69    5.18    9 ani        135.02    5.90      1 an    1 luna    77.54    2.89    3 ani    9 luni    102.53    4.40    6ani    5 luni    120.20    5.20    9 ani    1 luna    135.45    5.92      1 an    2 luni    78.58    2.96    3 ani    10 luni    103.13    4.43    6ani    6 luni    120.70    5.23    9 ani    2 luni    135.88    5.94      1 an    3 luni    79.63    3.03    3 ani    11 luni    103.73    4.47    6ani    7 luni    121.21    5.25    9 ani    3 luni    136.32    5.97      1 an    4 luni    80.67    3.09    4 ani        104.34    4.50    6ani    8 luni    121.72    5.27    9 ani    4 luni    136.75    5.99      1 an    5 luni    81.71    3.16    4 ani    1 luna    104.90    4.52    6ani    9 luni    122.22    5.29    9 ani    5 luni    137.18    6.02      1 an    6 luni    82.76    3.23    4 ani    2 luni    105.47    4.54    6ani    10 luni    122.73    5.31    9 ani    6 luni    137.62    6.04      1 an    7 luni    83.66    3.29    4 ani    3 luni    106.03    4.56    6ani    11 luni    123.24    5.34    9 ani    7 luni    138.05    6.07      1 an    8 luni    84.57    3.35    4 ani    4 luni    106.59    4.58    7 ani        123.74    5.36    9 ani    8 luni    138.48    6.09      1 an    9 luni    85.47    3.41    4 ani    5 luni    107.16    4.60    7 ani    1 luna    124.23    5.38    9 ani    9 luni    138.92    6.11      1 an    10 luni    86.38    3.48    4 ani    6 luni    107.72    4.62    7 ani    2 luni    124.71    5.41    9 ani    10 luni    139.35    6.14      1 an    11 luni    87.28    3.54    4 ani    7 luni    108.29    4.64    7 ani    3 luni    125.19    5.43    9 ani    11 luni    139.78    6.16      2 ani        88.19    3.60    4 ani    8 luni    108.85    4.66    7 ani    4 luni    125.67    5.45    10 ani        140.22    6.19      2 ani    1 luna    88.93    3.64    4 ani    9 luni    109.42    4.68    7 ani    5 luni    126.15    5.48    10 ani    1 luna    140.64    6.22      2 ani    2 luni    89.68    3.68    4 ani    10 luni    109.98    4.70    7 ani    6 luni    126.63    5.50    10 ani    2 luni    141.07    6.25      2 ani    3 luni    90.42    3.73    4 ani    11 luni    110.55    4.72    7 ani    7 luni    127.11    5.52    10 ani    3 luni    141.50    6.28      2 ani    4 luni    91.16    3.77    5 ani        111.11    4.74    7 ani    8 luni    127.59    5.55    10 ani    4 luni    141.93    6.31      2 ani    5 luni    91.90    3.81    5 ani    1 luna    111.66    4.77    7 ani    9 luni    128.07    5.57    10 ani    5 luni    142.35    6.34      2 ani    6 luni    92.65    3.85    5 ani    2 luni    112.20    4.80    7 ani    10 luni    128.55    5.59    10 ani    6 luni    142.78    6.37      2 ani    7 luni    93.39    3.89    5 ani    3 luni    112.75    4.83    7 ani    11 luni    129.03    5.62    10 ani    7 luni    143.21    6.40    
 142 
  

  
  
      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)      Baieti      Varsta    Medie (cm)    DS  (cm)                      10 ani    8 luni    143.64    6.43    13 ani    4 luni    160.58    8.12    16 ani        174.77    7.06                      10 ani    9 luni    144.06    6.46    13 ani    5 luni    161.19    8.15    16 ani    1 luna    174.90    7.03                      10 ani    10 luni    144.49    6.49    13 ani    6 luni    161.80    8.17    16 ani    2 luni    175.03    6.99                      10 ani    11 luni    144.92    6.52    13 ani    7 luni    162.41    8.19    16 ani    3 luni    175.17    6.96                      11 ani        145.35    6.55    13 ani    8 luni    163.02    8.22    16 ani    4 luni    175.30    6.92                      11 ani    1 luna    145.84    6.60    13 ani    9 luni    163.63    8.24    16 ani    5 luni    175.43    6.89                      11 ani    2 luni    146.33    6.65    13 ani    10 luni    164.24    8.27    16 ani    6 luni    175.57    6.85                      11 ani    3 luni    146.82    6.70    13 ani    11 luni    164.85    8.29    16 ani    7 luni    175.70    6.81                      11 ani    4 luni    147.31    6.76    14 ani        165.46    8.32    16 ani    8 luni    175.83    6.78                      11 ani    5 luni    147.80    6.81    14 ani    1 luna    165.95    8.28    16 ani    9 luni    175.97    6.74                      11 ani    6 luni    148.29    6.86    14 ani    2 luni    166.44    8.24    16 ani    10 luni    176.10    6.71                      11 ani    7 luni    148.79    6.91    14 ani    3 luni    166.93    8.20    16 ani    11 luni    176.23    6.67                      11 ani    8 luni    149.28    6.96    14 ani    4 luni    167.41    8.16    17 ani        176.37    6.64                      11 ani    9 luni    149.77    7.01    14 ani    5 luni    167.90    8.12    17 ani    1 luna    176.43    6.63                      11 ani    10 luni    150.26    7.06    14 ani    6 luni    168.39    8.08    17 ani    2 luni    176.49    6.61                      11 ani    11 luni    150.75    7.11    14 ani    7 luni    168.88    8.05    17 ani    3 luni    176.55    6.60                      12 ani        151.24    7.16    14 ani    8 luni    169.37    8.01    17 ani    4 luni    176.62    6.59                      12 ani    1 luna    151.82    7.23    14 ani    9 luni    169.86    7.97    17 ani    5 luni    176.68    6.58                      12 ani    2 luni    152.39    7.31    14 ani    10 luni    170.35    7.93    17 ani    6 luni    176.74    6.57                      12 ani    3 luni    152.97    7.38    14 ani    11 luni    170.84    7.89    17 ani    7 luni    176.81    6.56                      12 ani    4 luni    153.54    7.45    15 ani        171.33    7.85    17 ani    8 luni    176.87    6.54                      12 ani    5 luni    154.12    7.52    15 ani    1 luna    171.61    7.79    17 ani    9 luni    176.93    6.53                      12 ani    6 luni    154.69    7.59    15 ani    2 luni    171.90    7.72    17 ani    10 luni    176.99    6.52                      12 ani    7 luni    155.27    7.66    15 ani    3 luni    172.19    7.65    17 ani    11 luni    177.06    6.51                      12 ani    8 luni    155.84    7.74    15 ani    4 luni    172.47    7.59    18 ani        177.12    6.50                      12 ani    9 luni    156.42    7.81    15 ani    5 luni    172.76    7.52                                      12 ani    10 luni    156.99    7.88    15 ani    6 luni    173.05    7.46                                      12 ani    11 luni    157.57    7.95    15 ani    7 luni    173.33    7.39                                      13 ani        158.14    8.02    15 ani    8 luni    173.62    7.33                                      13 ani    1 luna    158.75    8.05    15 ani    9 luni    173.91    7.26                                      13 ani    2 luni    159.36    8.07    15 ani    10 luni    174.19    7.19                                      13 ani    3 luni    159.97    8.10    15 ani    11 luni    174.48    7.13                                    

  
 143 
  
  
     
 TRABECTEDINUM 
  
 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 173 cod (L01CX01):  DCI: 
 se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: 
  
 ”  TRABECTEDINUM  
  
    I.  Indicații :      a)  Tratamentul pacienților adulți cu sarcoame de țesuri moi în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente;     b)  In asociere cu doxorubicina lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină.         II.  Criterii de includere :      a)  Liposarcoame  și  leiomiosarcoame,  confirmate  histopatologic,  după  eșecul tratamentului cu antracicline si ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platină     b)  Vârstă > 18 ani     c)  Valori ale constantelor biologice in parametrii corespunzatori (in opinia medicului curant)         III.  Criterii de excludere:     a)  Alte tipuri de sarcoame de parti moi (cu exceptia celor precizate mai sus)     b)  Carcinom ovarian tratat anterior cu antracicline     c)  Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienţi.     d)  Infecţii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.     e)  Alăptare     f)  Asocierea cu vaccinul febrei galbene         IV.  Posologie     a)  Sarcoame de țesuturi moi: 1,5mg/m 2  suprafață corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămâni     b)  Cancer ovarian: 1,1 mg/ m 2  suprafață corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/m2), la 3 săptămâni.  Doza inițială DLP se va face cu o viteză care să nu depășească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).         V.  Monitorizare  - parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK pe parcursul tratamentului.  - se va monitoriza imagistic evoluția bolii ( la 3-6 luni).       VI.  Criterii de reducere a dozei /întrerupere definitivă a tratamentului:       b)  Neutropenie febrilă mai mult de 5 zile     c)  Trombocitopenie sub 25.000/mm 3      d)  Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVN     e)  Creșterea AST sau ALT  peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21     f)  Orice reacții adverse de gradul 3 sa 4 (greață, vărsături, astenie, etc.)    Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:         Sarcoame de țesuturi moi    Cancer ovarian          Trabectedin    Trabectedin    DLP      Doza inițială    1,5 mg/m 2     1,1 mg/m 2     30 mg/m 2       Prima reducere    1,2 mg/m 2     0,9 mg/m 2     25 mg/m 2       A doua reducere    1 mg/m 2     0,75 mg/m 2     20 mg/m 2        Reescaladarea dozei nu este permisă.  Atenționări  :        Insuficiența hepatica       Insuficiența renală       Neutropenia și trombocitopenia       Greață și vărsături       Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)       Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice       Reacții la locul de injectare       Reacții alergice       Disfuncția cardiacă (monitorizare FEVS)       Alte reacții      Criterii de intrerupere definitivă a tratamentului :      1.  Progresia bolii     2.  Deces     3.  Reactii adeverse inacceptabile si necontroabile     4.  Decizia medicului.     5.  Decizia pacientului.         VII.  Prescriptori:   
 Initierea și continuarea tratamentului se face de catre medicii specialisti de oncologie medicală.” 
  
     
 OMBITASVIRUM + PARITAPREVIRUM + RITONAVIRUM + DASABUVIRUM 
  
    16.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei  nr. 193 cod (J05AX66): DCI:   se  aborgă         PAZOPANIB       17.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 198 cod (L01XE11):  DCI:    
 se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: 
  
 ” 
 DCI: PAZOPANIBUM 
  
    A.  Indicația - Sarcoame de parți moi       I.  Criterii de inițiere a tratamentului :   Tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.  Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.     II.  Criterii de includere :      a)  Vârstă > 18 ani     b)  ECOG 0-1     c)  Funcție hematologică, renală, hepatică și cardică care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță     d)  Diagnostic histopatologic de sarcom de țesuturi moi, cu excepția subtipurilor precizate în criteiile de excludere     e)  Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă         III.  Criterii de excludere:     a)  Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau  pleomorfe,  condrosarcom,  osteosarcom,  tumori  Ewing/tumori  periferice neuroectodermale  primitive  (PNET),  tumoră  stromală  gastro-intestinală  (GIST),  dermatofibrosarcoma protuberans , sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului      b)  Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni     c)  ICC clasa III-IV NYHA     d)  Tulburări gastrointestinale severe     e)  Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGF     f)  Sarcină     g)  hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți         IV.  Criterii de reducere a dozei :      a)  TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)     b)  Criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului     c)  Apariția   sindromului   encefalopatiei   posterioare   reversibile/   sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile     d)  Apariția pneumonitei interstițiale     e)  Apariția ICC simptomatice     f)  Apariția QTc prelungit     g)  Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL conform   tabelelor de modificare a dozelor    Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:     Valori ale testelor hepatice    Modificarea dozei      Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x LSN    Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale.      Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN    Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării  pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor              plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.      Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2 x LSN    Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.  Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul 1).            V.  	Durata tratamentului : Tratamentul continuă până la progresia bolii în absența beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.      VI.  	Forma de administrare : Doza: 800 mg /zi p.o.   Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate.       VII.  Monitorizare : se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA și EKG (interval QTc)       I.  Prescriptori :  medicii  din  specialitatea  oncologie  medicală.  Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.   II.       B.  Indicația  -   Carcinomul renal    
  
 II. 
    I.  Criterii de iniţiere a tratamentului  - Pazopanib este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic şi la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).        III.  Criterii de includere :      a.  diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clare     b.  stadiu avansat al bolii dovedit imagistic     c.  pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepția celor care au primit tratament anterior cu citokine     d.  vârstă > 18 ani     e.  probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă     f.  valori normale ale TA.       IV.  Criterii de excludere:     a.  metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice)     b.  infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni     c.  insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA     d.  hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni     e.  ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro- intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună     f.  diateze hemoragice, coagulopatii     g.  plăgi dehiscente     h.  fracturi, ulcere, leziuni nevindecate     i.  tratamente  anterioare  cu  agenți  anti-VEGF  (bevacizumab,  sunitinib, sorafenib)     j.  sarcină, alăptare     k.  hipertensiune necontrolată medicamentos.  Atenționări:     1.  Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor:       care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au  avut antecedente de evenimente trombotice,       cu risc de hemoragie semnificativ crescut,       cu risc de perforaţii sau fistule gastro-intestinale,       cu interval QT prelungit preexistent,       care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,       cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.       2.  Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.     3.  Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib.     4.  Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.      Pacienţii pediatrici:   Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite.    Contraindicaţii  : Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi       V.  Doza recomandată şi mod de administrare:  Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic.   Pacienţii vârstnici : Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani.   Insuficienţă renală : Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib.   Insuficienţă hepatică:  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.   Ajustări ale dozei:  se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse.      VI.  Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară / definitivă a tratamentului:     a.  TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);     b.  criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;     c.  apariţia   sindromului   encefalopatiei   posterioare   reversibile/sindromul leucoencefalopatiei  posterioare  reversibile  -  impune  întreruperea  definitivă  a tratamentului;     d.  apariţia  bolii  pulmonare  interstiţiale  sau a  pneumonitei  impune  întreruperea administrării pazopanibului;     e.  apariţia ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;     f.  scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng: s e r e c o m a n d ă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;     g.  prelungirea intervalului QTc:  se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;     h.  apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;     i.  apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;     j.  apariția evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;     k.  apariția evenimetelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;     l.  microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului;     m.  apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;     n.  creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanib     o.  creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratatamentului;     p.  In cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:     i.  Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x  LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei   hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale     ii.  Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x  LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor  plasmatice  ale  transaminazelor  >3  x  LSN,  tratamentul  cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.      iii.  Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x  LSN   concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2 x  LSN :  Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.          VII.  	Durata tratamentului : Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.        VIII.  Monitorizarea tratamentului  Pacienții vor fi monitorizați:     1)  imagistic, prin examen CT / RMN;     2)  periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice;     3)  periodic, pentru evaluarea modificărilor TA şi electrocardiografice (interval QTc);     4)  periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;     5)  periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă;     6)  periodic, pentru depistarea modificărilor FE vs ;     7)  periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu);     8)  periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană;     9)  periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.         IX.  Prescriptori    medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.””         CRIZOTINIBUM       17.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 199 cod (L01XE16):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”  DCI: CRIZOTINIBUM        I.  Indicații       Tratamentul adultilor cu carcinom bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).       II.  Criterii de includere       Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv confirmat prin testul FISH și/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.       Vârsta peste 18 ani       Indice al statusului de performanță ECOG 0-2       Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță- funcții : medulară hematogenă, hepatică și renale adecvate       III.  Criterii de excludere       insuficiență hepatică severă       hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienți       IV.  Posologie  Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).  Reducerea dozei se poate face din cauza toxicității în două trepte: 200mgx2/zi sau doză unică 250mg/zi.     V.  Monitorizarea tratamentului       Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3-6 luni) prin metode clinice , imagistice (CT, RMN) și biochimice.       Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice și renale.       VI.  Întreruperea tratamentului     a.  Insuficiență hepatică severă     b.  Prelungirea intervalului QTc de gradul 4     c.  Pneumonită     d.  Creșterea de gradul 2,3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creșterea de gradul 2,3 sau 4 a bilirubinemiei totale.     e.  A doua recidivă de grad 3-4 pentru toxicitatea hematologică.  Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.       VII.  Prescriptori :     Inițierea și continuarea tratamentului se face de catre medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale si de către medicii de familie desemnaţi”         ABIRATERONUM       18.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201 cod (L02BX03):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”  DCI: ABIRATERONUM     Indicația terapeutică     1.  tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la  bărbați  adulți  cu  simptomatologie  absentă  sau  ușoară,  după  eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenica completa, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.     2.  tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.           II.  Criterii de includere în tratament     -  adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;     -  boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel:     a.  criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA şi/sau     b.  boală progresivă evidentiată imagistic la nivelul țesuturilor moi,oase,viscere, cu sau fără crestere a PSA;       -  deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru);     -  funcții: medulară hematogena, hepatică şi renală adecvate      a.  la pacienții la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie sa fie egal cu 0 sau 1     b.  pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).            III.  Criterii de excludere     -  afecțiuni  cardiovasculare  semnificative:  infarctul  miocardic  sau  evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scazuta semnificativ.     -  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi     -  valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);     -  pacienții cu simptomatologie moderata sau severa, alta decât cea definita mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minima, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei     -  metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă     -  tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă     -  insuficienţă hepatică severă;     -  hepatită virală activă sau simptomatică;     -  hipertensiune arterială necontrolabilă;     -  istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară.       IV.  Posologie  Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnicăSe asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.     -  Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.     -  NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron).     -  Se administrează la cel puțin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puțin o oră după administrarea tratamentului.     -  Comprimatele se înghit întregi, cu apă.     -  doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.     -  Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv:dacă tratamentul  cu  abirateronum  este  continuat  după  întreruperea  administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi     -  În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.       V.  Monitorizarea tratamentului:  Înainte de iniţierea tratamentului :      -  hemoleucogramă cu formulă leucocitară;     -  analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);     -  PSA     -  examen sumar de urină;     -  evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);     -  evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)  Periodic :      -  transaminazele serice, ionograma serica, glicemie     -  tensiunea arterială,     -  evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)     -  testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);     -  PSA;     -  evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN)     -  scintigrafie osoasă     -  evaluare clinică a funcției cardiace.       VI.  Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum     a)  cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:  Progresie radiologică , pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase      •  apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;     •  progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi;    Progresie clinică  (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.   Progresia valorii PSA:  creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului      b)  efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar / definitiv, la latitudinea medicului curant):     -  reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic     -  creșterea trasaminazelor GPT sau GOT de ≥ 5 ori valoarea superioară a normalului     -  dezvoltarea toxicității de Grad ≥3inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicități de tip non-mineralocorticoid       c)  decizia medicului;     d)  dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.         VII.  Prescriptori:   
 Inițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale si de către medicii de familie desemnaţi ” 
  
     
 OMALIZUMABUM 
  
    19.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 202  cod (R03DX05): DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”DCI: OMALIZUMABUM    Indicaţii terapeutice:  Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat.    Diagnostic:  Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin simptome astmatice şi minim unul dintre:     1.  creşterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum 12% şi minimum 200 mL;     2.  variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;     3.  hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL).      Criterii de includere:     1.  vârsta peste 12 ani (adulți și adolescenți); pentru 6 - 11 ani – conform RCP; nu este indicat sub 6 ani;     2.  diagnostic de astm documentat de minimum 1 an;     3.  alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):     a)  test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren;     b)  IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);       4.  management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:     a)  tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant);     b)  excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă eozinofilică - sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.);     c)  managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete);       5.  lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:     a)  lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT <20 sau scor simptomatic ACQ                                            >15)  sau     b)  tratament cronic (minimum 3 luni) cu corticosteroid oral (echivalent prednison 7,5-10 mg/zi);  sau     c)  minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de minimum 4 zile fiecare, documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.)        Criterii de excludere:     1.  intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi;     2.  fumător activ sau ex-fumător de mai puţin de 3 luni;     3.  boală alternativă (vezi 4.b.);     4.  infecţie respiratorie recentă (< 1 lună);     5.  sarcină sau alăptare;     6.  necomplianţă.      Tratament:       1.  Doze: Omalizumab se administrează prin injecţie subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcţie de doza necesară. Doza maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe 4 săptămâni, se administrează jumătate (i.e. 375 - 600 mg) la fiecare 2 săptămâni. Doza administrată şi intervalul în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).     2.  Durata: Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efectfavorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.      Monitorizarea tratamentului:  Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (şi se justifică prin) compararea următorilor parametrii cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:  − controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4);  − frecvenţa exacerbărilor severe;  − spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicaţiei, inclusiv omalizumab);    Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:  − răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);  − răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);  − răspuns nefavorabil sau agravare    Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.    Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial.    Oprirea tratamentului cu Omalizumab     a)  decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicaţiei medicale;     b)  decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranţei la tratament sau efectului insuficient sau absent.    Contraindicaţii  − hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienţi;  − sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1;  − alăptare.    Prescriptori  Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie, alergologie şi imunologie clinică. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală    Anexa 1. Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori       Adulți și adolescenți (>12 ani)      Medicament    Doza zilnică (mcg)      Mică    Medie    Mare      Beclometazonă dipropionat (CFC)    200-500    500-1000     > 1000      Beclometazonă dipropionat (HFA)    100-200    200-400     > 400      Budesonidă (DPI)    200-400    400-800     > 800      Ciclesonidă (HFA)    80-160    160-320     > 320      Fluticazonă furoat (DPI)    100    n/a    200      Fluticazonă propionat (DPI)    100-250    250-500     > 500      Fluticazonă propionat (HFA)    100-250    250-500     > 500      Mometazonă furoat    110-220    220-440     > 440      Triamcinolon acetonid    400-1000    1000-2000     > 2000     Anexa 2. Tabel. Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului:  − caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;  − caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;  − fond închis - nu se administrează.     Concentrație    Greutate corporală (k    g)          inițială  IgE     > 20-    >25-    >30-    >40-    >50-    >60-    >70-    >80-    >90-    >125-      (UI/ml)    25    30    40    50    60    70    80    90    125    150            > 30-100    75    75    75    150    150    150    150    150    300    300      >100-200    150    150    150    300    300    300    300    300    450    600      >200-300    150    150    225    300    300    450    450    450    600    375      >300-400    225    225    300    450    450    450    600    600    450    525      >400-500    225    300    450    450    600    600    375    375    525    600      >500-600    300    300    450    600    600    375    450    450    600          >600-700    300    225    450    600    375    450    450    525              >700-800    225    225    300    375    450    450    525    600              >800-900    225    225    300    375    450    525    600                  >900-1000    225    300    375    450    525    600                      >1000-1100    225    300    375    450    600                          >1100-1200    300    300    450    525    600                          >1200-1300    300    375    450    525                              >1300-1500    300    375    525    600                             Anexa 3. Testul de control al astmului (ACT™)       1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?  Tot timpul    Majoritatea   O  parte  din Puţin timp    Niciodată timpului     timp  1          2          3          4          5           2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?  Mai mult de o O dată pe zi   De 3 - 6 ori pe O dată sau de Deloc dată pe zi               săptămână    două  ori  pe  săptămână  1          2          3          4          5           3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare sau durere în piept)?  4  sau  mai 2-3  nopţi  pe O  dată  pe O dată sau de Deloc multe nopţi pe  săptămână    săptămână    două ori  săptămână  1          2          3          4          5           4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu Salbutamol, Ventolin®, Seretide®, Berotec® sau Becotide®)?  De 3 sau mai De 1 sau 2 ori De 2 sau 3 ori O  dată  pe Deloc multe ori pe zi   pe zi        pe săptămână  săptămână sau  mai puţin  1          2          3          4          5           5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?  Nu  a  fost Slab controlat  Oarecum    Bine controlat  Controlat  pe controlat deloc            controlat                deplin  1          2          3          4          5     Anexa 4. Chestionarul de control al astmului (ACQ ® )       1. În ultimele 7 zile, cât de des  v-ați trezit , în medie, noaptea,  din cauza astmului?         2. În ultimele 7 zile, cât de  grave au fost , în medie,  simptomele dvs. de astm , când  v-ați trezit  dimineața?    0  1  2  3  4  5  6    Nu am avut simptome Simptome foarte slabe Simptome slabe Simptome moderate Simptome destul de grave Simptome grave Simptome foarte grave      3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în  activitățile dvs . din cauza astmului?    0  1  2  3  4  5  6    Deloc limitat/ă Foarte puțin limitat/ă Puțin limitat/ă Moderat limitat/ă Foarte limitat/ă Extrem de limitat/ă Total limitat/ă      4. În ultimele 7 zile, câtă  lipsă de aer  ați simțit, în general, din cauza astmului?    0  1  2  3  4  5  6    Deloc  Foarte puțină Puțină Moderată Destul de multă Multă  Foarte multă      5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general,  un hârâit în piept?     0  1  2  3  4  5  6    Niciodată Rareori Puțin timp  O perioadă moderată de timp Mult timp  Cea mai mare parte din timp Tot timpul      6. În ultimele 7 zile, câte  pufuri/inhalații  cu bronhodilatator  cu acțiune pe termen scurt  (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?          0  Niciodată     1  Rareori     2  De puține ori     3  De câteva ori     4  De multe ori     5  De foarte multe ori     6  Nu am putut să dorm din cauza astmului       0  Deloc     1  1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile     2  3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile     3  5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile     4  9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile         (Dacă nu sunteţi  sigur/ă  cum    să    5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile  6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile      răspundeți la această întrebare,    vă      rugăm să cereți ajutor )            ”              20.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209 cod (L01XC08):  DCI: PANITUMUMABUM  se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:   
  
 ”  DCI: PANITUMUMABUM  
  
 Cancer colorectal 
  
     I.  Indicații       cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),     o  în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.     o  în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienţii la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (excluzând irinotecan)     o  ca  monoterapie,  după  eşecul  schemelor  de  tratament  chimioterapic conţinând fluoropirimidină, oxaliplatin şi irinotecan           II.  Criterii de includere       cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),     o  în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.     o  în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienţii la care nu s- a administrat irinotecan în prima linie de tratament     o  ca  monoterapie,  după  eşecul  schemelor  de  tratament  chimioterapic conţinând fluoropirimidină, oxaliplatin şi irinotecan         vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR       ECOG PS 0-2       III.  Criterii de excludere     -  hipersensibilitate cunoscută la substanța activă     -  radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie     -  boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară     -  sarcină/alăptare     -  mutații RAS prezente       IV.  Posologie     -  6 mg/kg la 2 săptămâni       V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere     a)  definitivă     -  progresia bolii     -  sarcina/alăptarea     -  reacţii cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat și/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific     -  decesul pacientului       b)  temporară         în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad      2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)        VII.  Prescriptori:  medici din specialitatea oncologie medicală”     
  
     
 EVEROLIMUS (AFINITOR) 
  
    20.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”  EVEROLIMUS (AFINITOR)        I.  Indicații  –   Carcinom renal        II.  Criterii de includere       1.  Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)     2.  Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)     3.  Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani     4.  Probe biologice care sa permita administrarea tratamentului in conditii de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate     5.  Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEV         III.  Criterii de excludere:       Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (>5mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi,       Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus),       Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care care nu sunt controlate neurologic,       4.  Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului.     5.  Histologie de sarcom renal         IV.  Posologie  Doza recomandată şi mod de administrare:  Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră.  Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.  Atenţionări :   Au fost raportate:        pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal,       infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale,       reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem,       ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală,       cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.    Ajustări ale dozei:  Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (≥65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.  Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică:       uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;       moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic;       severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.      Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.       V.  Monitorizare         imagistic - evaluarea prin ex CT / RMN;       înainte de inițierea tratamentului și periodic – funcția renală (uree, creatinina), proteinuria, colesterol, trigliceride,hemoleucogramă completă       frecvent – control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,       periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate.      VI Criterii de intrerupere  a tratamentului   Intreruperea temporară  : până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):        pneumonită neinfecțioasă grad 2,3;       stomatită grad 2,3;       alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) – grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, si grad 3,       evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 3,       trombocitopenie – grad 2 (<75, ≥50x10 9 /l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75x10 9 /l), grad 3 și 4 (<50x10 9 /l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75x10 9 /l),       neutropenie – grad 3 (>1,≥ 0,5x10 9 /l), până la revenirea la grad ≤2 (≥1x10 9  /l),grad 4 (<0,5 x10 9 /l), până la revenirea la grad ≤2,       neutropenie febrilă – grad 3, până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x10 9  /l) și dispariția febrei.    Întreruperea definitivă  a tratamentului se recomandă în caz de :        pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,       stomatită – grad 4,       alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,       evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4,       neutropenie febrilă – grad 4.       decizia medicului sau a pacientului    Perioada de tratament:  Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.          medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. ”    VII.   Prescriptori          LAPATINIBUM         21.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211 cod (L01XE07):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”  DCI: LAPATINIBUM      I.  Definiția afecțiunii  – Neoplasm mamar        II.  Stadializarea  Neoplasmului  mamar   –  stadiul  IV  (metastatic)  conform clasificării TNM        III.  Tratamentul cu lapatinib este indicat în Neoplasmul mamar:       a).  pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces  în asociere   cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică și receptori hormonali prezenți (receptori de estrogen [ER] și/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată in prezent.       Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv dupa testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2     b).  în asociere cu capecitabină, la pacienții cu neoplasm mamar avansat sau metastatic, progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic;         IV.  Criterii de includere:       pacienți care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică,       femei în post-menopauză,       neoplasm de sân stadiul IV,       tumori pozitive ER și/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare),       fracția  de  ejecție  cardiacă  în  intervalul  valorilor  normale,  măsurată  prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA),       scor ECOG 0- 2.       V.  Criterii de excludere:       Determinări secundare în criza viscerală       insuficiență cardiacă simptomatică,       tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică,       reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului.       Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.  Atenționări:  Au fost raportate:       scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru  evaluarea  potențialului  lapatinibului  de  a  prelungi  intervalul  QT;  se recomandă precauție la administrarea lapatinib în afecţiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital,  sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);       boală pulmonară interstițială și pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina insuficienţă respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă,       hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 și DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă;       se recomandă administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă;       diaree inclusiv forma severă – tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice;       reacții cutanate grave;       se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grapefruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;       se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 și/sau CYP2C8 și a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea și absorbția lapatinibului.  Contraindicaţii :        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi       VI.  Tratament  Doza recomandată și mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabina:  Doza recomandată de Lapatinib este cuprinsa in intervalul 1250 - 1500 mg/zi in functie de linia de tratament pentru care este folosit, conform RCP Doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize iar administrarea se face cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de alimente  Pacienţii vârstnici : Datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea şi siguranța asocierii lapatinib + letrozol între pacienţii cu vârsta   ≥65 ani şi < 65 ani.  Copii şi adolescenţi : Siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.   Insuficienţă renală : La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există date disponibile.   Insuficienţă hepatică : Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.   Ajustări ale dozei:  Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):       simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puțin 2 săptămâni,  dacă FEVS revine la normal iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1250 mg/zi);       simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;       diaree de gradul 4 NCI CTCAE;       diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanţă scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin;       toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reinițierea tratamentului (1500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la grad 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1250mg/zi);       modificările funcţiei hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului;       eritem multiform sau reacții care pun viața în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică.  Perioada de tratament:  Tratamentul va continuă atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.        VII.  Monitorizarea tratamentului       imagistic - evaluarea prin examen CT / RMN;       înainte de începerea tratamentului și apoi lunar – determinarea toxicității hepatice prin examen biochimic       periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) si FEVS            depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;;       identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu) la evaluarea periodica.         Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.         VIII.  Prescriptori           AXITINIBUM       22.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214 cod (L01XE17):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  ”  DCI: AXITINIBUM      I.  Definiția afecțiunii  -   Carcinomul renal   Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.     II.  Criterii de includere :        diagnostic de carcinom  renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV)       progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinaza sau citokine, evidențiată utilizând criteriile RECIST       vârstă > 18 ani       probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă:       FEVS normală.     V.  Criterii de excludere:       administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic       infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni       TVP, TEP, în ultimele 6 luni       insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA       ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat       sângerări  gastro-intestinale  active  în  ultimele  3  luni,  manifestate  prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm și pentru care nu există dovezi de rezoluție documentate endoscopic       diateze hemoragice, coagulopatii       plăgi dehiscente       fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile       sarcină.       hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi       insuficienţă hepatică severă (clasa child-pugh C)  Atenționări:           Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice şi trombotice sau care au astfel de antecedente.       Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib.       Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.       Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib.       Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.       VI.  Tratament    Doza recomandată şi mod de administrare :   Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.  Pacienţii vârstnici ( cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei   Insuficienţă renală : Nu este necesară ajustarea dozei.   Insuficienţă hepatică:  Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienților cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C).   Ajustări ale dozei :   Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală.   Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events] ) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv.  Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.  Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.  Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:     1.  agravarea  insuficienței  cardiace  necesită  fie  întreruperea  temporară  sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib     2.  persistența  hipertensiunii  arteriale,  în  pofida  utilizării  medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului și reinițierea  tratamentului  cu  o  doză  mai  mică,  după  ce  pacientul  devine normotensiv.     3.  prezența semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib     4.  proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib     5.  insuficienţa hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus)     6.  scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului     7.  apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei     8.  apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului     9.  apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei     10.  apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului  Perioada de tratament :   Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.        VI.  Monitorizarea tratamentului  Pacienții vor fi monitorizați:       imagistic, prin examen CT / RMN       periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficienţă cardiacă       periodic, pentru evaluarea FE vs        periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe  axitinib,  pacienţii  cărora  li  se  administrează  medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale.       periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă       periodic, pentru evaluarea funcției tiroidiene       periodic pentru detectarea creșterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului       periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariția evenimentelor venoase embolice și trombotice și a evenimentelor arteriale embolice și trombotice       periodic pentru depistarea simptomelor de perforaţie gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale       periodic pentru detectarea afecțiunilor cutanate și ale țesutului subcutanat       periodic pentru depistarea agravării proteinuriei și apariția sau agravarea insuficienței renale       periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice.       tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.  ”          VII.  Prescriptori   medicii  din  specialitatea  oncologie  medicală.  Continuarea              AFLIBERCEPTUM         23.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216 cod (L01XX44):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”  DCI: Afliberceptum      I.  Indicații  Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).       II.  Criterii de includere:  -  cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI)       	cancer  colorectal  (confirmat  histopatologic)  tratat  anterior  cu  chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin şi care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante       vârsta > 18 ani       funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF       ECOG PS 0-2       III.  Criterii de excludere:     -  intervenţie chirurgicală majoră în ultima lună     -  afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni ( ex . infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian,  ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)     -  evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa în ultimele 6 luni     -  hemoragii importante/recurente în ultima lună     -  ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună     -  perforaţie gastro-intestinală     -  orice fistulă de grad 4     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4)     -  sindrom nefrotic     -  sarcina/alăptarea     -  tratament anterior cu irinotecan     -  plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate         IV.  Posologie     -  4 mg/kg la 2 săptămâni administrată  sub  formă  de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.     -         V.  Monitorizare     -  monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului     -  răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3-6 luni.         VI.  Criterii de întrerupere     a)  definitivă       progresia bolii       perforaţie gastro-intestinală       orice fistulă de grad 4       sindrom nefrotic       reacții de hipersensibilitate severe       sarcina/alăptarea       decesul pacientului       afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)       evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viaţa       hemoragii importante/recurente     -  ulcer gastric/duodenal hemoragic     -  tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viaţa (gradul 4).           b)  temporară           cu cel puțin o lună înainte/după o intervenție chirurgicală electivă       neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice – se poate reduce și doza de aflibercept la 2mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)       reacții de hipersensibilitate ușoare/moderate       hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obținerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2mg/kg       proteinuria – întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurență, se reduce doza la 2mg/kg      Prescriptori : medicii din specialitatea oncologie medicală.          OLAPARIBUM       24.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”  DCI: OLAPARIBUM      I.  	 Indicații : în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală  şi/sau  somatică),  neoplazie  de  trompă  uterină  sau  neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.       II.  Criterii de includere :      a.  vârstă peste 18 ani;     b.  ECOG 0-2; ECOG 2 - 4 pentru situatiile particulare in care beneficiul depaseste riscul.     c.  diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară     d.  stadiile III sau IV de boala conform clasificarii FIGO     e.  mutația BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă     f.  boală sensibilă la sărurile de platină     g.  	obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină) – criteria RECIST sau GCIG (CA125)     h.  Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă         III.  Criterii de excludere/întrerupere :      a.  persistența toxicităților de grad ≥2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepția alopeciei)     b.  sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută     c.  tratament anterior cu inhibitori PARP     d.  efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni     e.  metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)     f.  intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni     g.  infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate     h.  hipersensibilitate cunoscuta la substanţa activă sau la oricare din excipienţi     i.  sarcină sau alăptare         IV.  Durata tratamentului : până la progresie în absența beneficiului clinic sau apariția de toxicități inacceptabile;        V.  Forma de administrare :   400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi și ulterior la 100 mg x 2/zi       VI.  Monitorizare :      a.  Imagistic prin examen CT / RMN     b.  hemoleucograma – lunar         VII.  Situații particulare  (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:      a.  utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A     b.  insuficienţă renală severa (clearance-ul creatininei <30 ml/min)     c.  status de performanta ECOG 2-4     d.  persistența  toxicităţii  hematologice  cauzate  de  tratamentul  citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad >1 CTCAE)         Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.”         VIII.  Prescriptori :            GEFITINIBUM       25.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 226 cod (L01XE02):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”   DCI GEFITINIBUM   Definiția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular       I.  Indicații : - pentru tratamentul pacienţilor adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR_TK        II.  Criterii de includere :      a)  vârstă peste 18 ani;     b)  ECOG 0-3     c)  NSCLC local avansat / metastazat (stadiul IIIB sau IV);     d)  prezența mutațiilor activatoare ale EGFR – din țesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienți care:     1.  nu au fost tratați anterior     2.  au beneficiat de chimioterapie in linia 1 si au fost refractari sau au prezentat intoleranta la aceasta (aceasta indicație nu este valabila pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR)     3.  au beneficiat de chimioterapie pana la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFR           III.  Criterii de excludere/întrerupere :      a)  co-morbidități  importante,  care  în  opinia  medicului  curant, nu permit administrarea  tratamentului,  datorita  unui  risc  crescut  pentru  efecte secundare importante:     o  diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienți cu factori de risc agravanți precum simptome sau boli sau alte condiții  predispozante  inclusiv  vârstă  înaintată  sau  administrarea concomitenta a unor medicații;     o  perforație gastro-intestinală (prezenta factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicație concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezența metastazelor intestinale)     o  manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe     o  keratită ulcerativă     o  afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză.     o  simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra – suspiciunea prezentei Bolii Interstițiale Pulmonare (BIP);     o  fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant)       b)  sarcina/alăptarea;     c)  hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;     d)  pacienți care prezinta mutație punctiforma T790M a EGFR, identificata la diagnostic sau la momentul progresiei bolii;     e)  intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză       IV.  Durata tratamentului : in lipsa altor motive pentru întreruperea definitiva a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unor toxicități inacceptabile (in opinia medicului curant);        V.  TRATAMENT  Doze  Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.  Copii şi adolescenţi  Siguranţa şi eficacitatea GEFITINIB la copii şi adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.  Insuficienţă hepatică  Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentrații plasmatice crescute de gefitinib. Acești pacienți trebuie monitorizaţi atent pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Concentrațiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienţii cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline şi bilirubinei datorate metastazelor hepatice.  Insuficienţă renală  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei >20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauție si la aceste valori.  Pacienţi vârstnici  Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.  Metabolizatori lenţi de CYP2D6  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi pentru a detecta apariţia reacţiilor adverse.  Inductorii CYP3A4  Pot creste metabolizarea gefitinib şi reduce concentrațiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului şi trebuie evitată  Utilizarea de antiacide -inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H 2   Medicamentele care determină creşteri semnificativ susţinute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni şi antagoniştii receptorilor H 2  pot reduce biodisponibilitatea şi concentraţiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar   Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate    Situaţia pacienţilor cu diaree greu tolerată sau cu reacţii adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienţilor care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ.  Mod de administrare  Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghiţit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluţia obţinută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluţia poate fi administrată şi printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.     VI.  Criterii de întrerupere temporara / definitiva (la latitudinea medicului curant)         Boala interstițială pulmonară (BIP)       Hepato-toxicitate si insuficiență hepatică severă       diaree, greață, vărsături sau anorexie, severe sau persistente       stomatita moderata sau severa, persistenta       reacțiile cutanate severe (care includ erupţii cutanate, acnee, xerodermie şi prurit)       diagnostic de keratita ulcerativa sau apariția următoarelor simptome: inflamația ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau eritem ocular (acute sau in curs de agravare) – se recomanda consult oftalmologic de urgenta       Hemoragii, de exemplu epistaxis şi / sau hematuria       Pancreatita, perforație gastro-intestinala       Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson şi eritem multiform       Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporara sau definitiva a tratamentului cu gefitinib       dorința pacientului de a întrerupe tratamentul       VII.  Monitorizare :          imagistic (ex CT, +/- PET-CT);       funcția renală și electroliții plasmatici, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.       este necesară evaluarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice       este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină       pacienții tratați concomitent cu warfarină şi gefitinib trebuie frecvent monitorizați pentru detectarea variațiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorita riscului pentru apariția hemoragiilor.         oncologie medicală.    Prescriptori :  Inițierea tratamentului se face de către medici în specialitatea       de către medicii de familie desemnați.”    Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale         ENZALUTAMIDUM       26.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”  DCI: ENZALUTAMIDUM      I.  Indicații     1.  tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la  bărbați  adulți  cu  simptomatologie  absentă  sau  ușoară,  după  eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenica completa, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.     2.  tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.         II.  Criterii de includere în tratament     -  adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;     -  boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:      c.  criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau     d.  boală progresivă evidentiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere     , cu sau fără crestere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors -RECIST);     -  deprivareandrogenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru);     -  funcție medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate     -  după chimioterapie (indicația nr.2), atât boala metastatica osoasa cat si boala metastatica viscerala     -  pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel putin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:     a.  la pacienții la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie sa fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr 1 a enzalutamidei).     b.  pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).         III.  Criterii de excludere     -  afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea „New York Heart Association”) cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).     -  hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranță la fructoză     -  valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);     -  pacienții cu simptomatologie moderata sau severa, alta decât cea definita mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minima, nu au indicație de enzalutamida înaintea chimioterapiei     -  metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa progresivă;     -  tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida.       IV.  Posologie       Doza recomandată  este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală.        Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamida       Mod de administrare : enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente.        Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.  Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT  Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent  medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesita atentie si monitorizare cardiologica.  Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.    Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8  Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.    Vârstnici  Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.    Insuficiență hepatică  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).  A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.    Insuficiență renală  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.    Convulsii  Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesita atenție si monitorizare neurologica.    Modificare doza datorită efectelor secundare  Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.         V.  Monitorizarea tratamentului:  Înainte de iniţierea tratamentului :       -  hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;     -  transaminaze serice (GOT, GPT);     -  alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);     -  PSA     -  examen sumar de urină;     -  evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);     -  evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)  Periodic :      -  hemoleucograma, transaminazele serice, ionogramă serică, glicemia serică     -  testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);     -  PSA;     -  evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/ RMN/ scintigrafie), inclusiv CT/RMN cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile)     -  evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA        VI.  Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamida     a)  cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:  Progresie radiologică , pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase      •  apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;     •  progresia la nivel visceral / ganglioni limfatici / alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST;  Progresie clinică  (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr- o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.   Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientului        b)  efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar / definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune  arterială,  xerodermie,  prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;     c)  decizia medicului;     d)  decizia pacientului;         Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.         VII.  Prescriptori:         COMBINAȚII (LEDIPASVIRUM + SOFOSBUVIRUM)         27.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 228 cod (J05AX65-G7):  se  modifică și se înlocuiește cu   următorul protocol:  ”DCI Combinații (Ledipasvirum+Sofosbuvirum)     1.  Criterii de includere       care prezintă unul sau mai multe dintre elementele tipice de decompensare: ascită,icter, encefalopatie hepatica. HDS, sindrom hepatorenal, peritonită bacteriană spontană etc.    Child- Pugh este sub 6 puncte dar care au prezentat anterior elementele tipice ale decompensării: ascită,icter, encefalopatie hepatica, HDS, sindrom hepatorenal, peritonită bacteriană spontană etc, sau scorul Child-Pugh a fost mai mare de 6 puncte    b.   Pacienți care actualmente nu prezintă semne de decompensare, scorul    care au scorul MELD <18-20 - vor face tratamentul antiviral înainte de transplant    c.   Pacienți cu Ciroză hepatică severă, care se află pe lista de transplant dar    au scorul MELD >18-20, dar la care durata previzibilă de acces la transplant este mai mare de 6 luni vor face tratamentul antiviral inainte de transplant sub monitorizare strictă, cu intreruperea acestuia în caz de agravarea decompensării    d.   Pacienți cu Ciroză hepatică severă care se află pe lista de transplant hepatic,    lista de transplant hepatic; de asemenea pacientii cu ciroza hepatica decompensata si HCC, care nu sunt pe lista de asteptare pt TH, nu au boala maligna extrahepatica si au efectuat tratamente loco-regionale (TACE/RFA) sau rezectie hepatica cu raspuns favorabil, fara recidiva si au 6 luni de urmarire post-tratament    e.   Pacienți cu Cancerul Hepatic grefat pe ciroză care are indicație și este pe       a.  Pacienți cu ciroză hepatica stadiul Child- Pugh B și C (scorul >6 puncte) sau            2.  Evaluare preterapeutică     a.  ARN-VHC (peste limita de detecție de 15UI/ml)-indiferent de valoare     b.  In  prezența  semnelor  clinice,biologice,imagistice,endoscopice  (varice esofagiene) de ciroză - nu este necesară evaluarea fibrozei mai ales dacă sunt prezente și elementele decompensării (ascită,icter,EH,HDS, sindrom Hepato-renal etc). Evaluarile  actuale sau anterioare (F4) indiferent de metoda folosită vor fi luate în considerare.     c.  Transaminazele serice (ALT,AST)- indiferent de valoare     d.  Hemograma     e.  Albumina     f.  Bilirubina totală și conjugată     g.  TP (INR)     h.  Creatinina serică –rata de filtrare glomerulară     i.  Ecografie (ciroza, ascita, noduli)     j.  Examen lichid de ascită la pacienții cu ascita prezentă si care poate fi puncționata (albumină, glucoză, examen citologic, număr elemente şi tip (examen cantitativ şi calitativ).     k.  AFP          l.  CT/IRM cu substanță de contrast in ultimele 3 luni anterior inițierii terapiei antivirale (obligatoriu a se efectua tuturor pacienților cu ciroza hepatica VHC decompensata clasa Child B/C)     n).  Evaluarea existenţei unor infecții concomitente:VHB (AgHBs, Ac anti-HBc);  HIV     o).  In caz de suspiciune clinica și/sau biologică se va investiga eventuala existență a unor alte cauze de afectare hepatică, deși nu se contraindica terapia antivirala: consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună etc.         evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.   r) Lista completă a medicamentelor pe care le ia pacientul. Interacțiunile medicamentoase sunt multiple și vor fi evaluate prin consultarea Rezumatul caracteristicilor produsului -Harvoni sau http//  www.hepdruginteractions.org     p).Bolile asociate (pulmonare, cardiace,renale etc.) impun consultarea și       3.  Criterii de excludere/ Contraindicații           a)  Insuficiența renală severă ( pacienti in dializa cronica sau cu rata de filtrare glomerulară <30 ml/min la 1,73 m2 , creatinina mai mare de 2mg/dL)     b)  Cancerul hepatic grefat pe ciroză cu excepţia HCC tratat prin rezecție sau ablație/ TACE la mai puțin de 6 luni de la procedura, sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedura     c)  Cancerele în evoluție          d)  Contraindicaţiile  medicamentoase  specifice:  vezi  Rezumatul  Caracteristicilor Produsului Harvoni          4.  Tratament-Posologie-Durata tratamentului     a.  Harvoni  (90 mg ledipasvir; 400 mg sofosbuvir) 1 cpr pe zi +  Ribavirina  600mg/zi administrată cu alimente. Daca este bine tolerată, doza de Ribvirina se crește la 2x 500mg la pacienții sub 75 Kg respectiv 2X600 mg la cei peste 75 Kg.   Durata tratamentului  este de 12 saptamani.   La pacientii la care Hgb scade sub tratament la valori ≤ 10 g/dl se reduce doza de Ribavirină în trepte cu 200mg la 2 săptămâni. Dacă  totuși Hemoglobina continua să scadă şi se menţine sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii dozelor se întrerupe administrarea de Ribavirină.  Si in acest caz  durata tratamentului ramane de 12 saptamani .     b.    Harvon   i  (90 mg ledipasvir,400 mg sofosbuvir)   fără Ribavirină  la pacienții cu intoleranță la Ribavirină sau la cei cu Hgb ≤10g/dL la initierea tratamentului.    Durata tratamentului este de 24 saptamani.       5.  Monitorizarea pacienților .      a.  Pacienții vor fi urmarițí lunar in cursul tratamentului clinic si biochimic.     b.  La sfârșitul tratamentului si la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului – evaluare ecografica, calcularea scorurilor Child-Pugh și MELD     c.  CT sau RMN se va efectua la suspiciunea de HCC clinica si paraclinica.     d.  Viremia se determina la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.     e.  Pacienții coinfectati cu HIV vor fi urmăriți si de medicul de boli infecțioase in evidenta căruia se afla.     f.  Creșterea transaminazelor la valori de mai mult de 10 X in cursul tratamentului, ca și alterarea parametrilor de decompensare impun oprirea terapiei.     g.  Pe durata tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirala directa se  poate produce exacerbarea infecției cu virus B. La pacienții cu semne de exacerbare a infecției (creșterea transaminazelor și /sau Viremiei (ADN-VHB) se va face tratament  concomitent  cu  analogi  nucleotidici/zidici  conform  prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B).     h.  Pacienții vor fi urmăriți după terminarea tratamentului conform protocoalelor de practica medicala pentru cirozele hepatice.         6.  Criterii de evaluare a răspunsului terapeutic:       -ARN-VHC nedetectabil la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.       a)  Raspuns viral sustinut (RVS-12):       -ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.       b)  Eșec terapeutic:         7.  Medici prescriptori    Medicii gastroenterologi in relații contractuale cu CAS din centrele: Bucureşti, Bacau, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Oradea, Pitesti, Sibiu, Târgu Mureş, Timişoara.”         COMBINAȚII (LEDIPASVIRUM + SOFOSBUVIRUM)       28.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 229 cod (J05AX65-G4):  se abrogă         COMBINAȚII: DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM)       29.  Protocolul  terapeutic  corespunzător  poziţiei  nr.  232  cod  (L01XE23-25):   
 se modifică și se 
 înlocuiește cu următorul protocol: 
  
 ”  DCI COMBINAȚII DABRAFENIBUM + TRAMETINIBUM  
  
 Indicație: Melanomul malign 
  
    I.  Indicații:    Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă.     II.  Criterii de includere       I.  Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani     II.  Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic     III.  Prezenta mutației BRAF V600     IV.  Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib si trametinib)       III.  Criterii de excludere         Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți       Alaptarea       Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF       interval QTc>480s       FEVS <40%       IV.  Posologie    Doza recomandată de  dabrafenib , administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).  Doza recomandată de  trametinib , administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.  Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient.  Doze omise  În cazul omiterii unei doze de  dabrafenib , aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.  Dacă este omisă o doză de  trametinib , când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează numai doza de trametinib dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.  Mod de administrare    Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.  Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.  Grupe speciale de pacienți:  Copii și adolescenți  - Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacţii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare.   Pacienți vârstnici  - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).  Insuficiență renală -  Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.   Insuficiență hepatică  - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatica şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.   Pacienți cu metastaze cerebrale  – condiția necesara pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib si trametinib la acești pacienți este ca aceștia sa fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixa de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie sa prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante daca acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior si nu a mai prezentat stări convulsivante in ultimele 4 săptămâni.  Sarcina  - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.   Asocierea cu alte medicamente:       Administrarea concomitentă a dabrafenib cu  warfarină  determină scăderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR       Administrarea concomitentă a digoxinei cu dabrafenib poate determina scăderea expunerii digoxinei. Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib       Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 şi CYP3A4. Asocierea cu inductori potenţi ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece aceşti agenţi pot diminua eficacitatea dabrafenib (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare)       Medicamentele care constituie inhibitori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 pot să crească concentraţiile de dabrafenib. Este necesară precauţie atunci când dabrafenib este administrat împreună cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir)       Agenţii care măresc pH-ul gastric pot reduce biodisponibilitatea dabrafenib şi astfel trebuie să fie evitaţi pe cât posibil    Modificarea dozei:  Reguli generale pentru   modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse   - Grad (CTC-AE)*  pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:  Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor  clinice.    Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 şi  reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.  Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.  Reducerea dozei de dabrafenib administrat in monoterapie sau în asociere cu trametinib:  Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi  Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe zi    Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib  Doza inițială - 2 mg o dată pe zi  Prima reducere a dozei - 1.5 mg o dată pe zi A doua reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi A treia reducere a dozei - 1 mg o dată pe zi       V.  Monitorizarea tratamentului Evaluare pre-terapeutică:       Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic       Confirmarea histologica a diagnosticului       Statusul mutant al BRAF V600       Examen ORL       Examen ginecologic și urologic       Evaluare cardiologică (datorita riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice)       Evaluare biologica a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz    Evaluare periodică :      f.  Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).     g.  Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer; in același scop, examen ginecologic si urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic.     h.  Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.       VI.  CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI    Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului si / sau modificarea dozelor:  Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) -  soluția terapeutică este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu / fără trametinib, fără ajustarea dozei.   Melanom primar, nou apărut -  aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.   O alta neoplazie malignă / recurentă non-cutanată  –pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate sa apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot sa apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; in timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot sa apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorita acestor riscuri este necesara o evaluare atenta, periodica, prin examen ORL, examen CT al toracelui si abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea si la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutatie BRAF, impune intreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.   Hemoragie  -  e venimente hemoragice,  inclusiv evenimente  hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.   Afectare vizuală -  uveită, iridociclită şi irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaței oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.   Pirexie -  a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere.Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.   Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă -  s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.   Insuficiență renală -  dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină>1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context.   Evenimente hepatice -  se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.   Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită -  dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.   Erupții cutanate tranzitorii -  nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.   Rabdomioliză -  nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.   Pancreatită -  pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.   Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) -  dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.     Criterii de întrerupere definitiva a tratamentului     1.  Decesul pacientului     2.  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic .      3.  Toxicitate semnificativă  care impune intreruperea definitiva a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.      4.  Decizia  medicului sau a pacientului            Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati. ”    VIII. Prescriptori         TRASTUZUMABUM EMTANSINUM       28.  Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240 cod (L01XC14):  DCI:   se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:    ”  DCI: TRASTUZUMAB EMTANSINE      I.  Indicații :   Trastuzumab emtansine  ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar HER2-pozitiv metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan*, separat sau în asociere. Pacienţii trebuie:      •  să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau     •  să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.  *Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din Romania.       II.  Criterii de includere:     a)  vârstă peste 18 ani;     b)  ECOG 0-2;     c)  FEVS ≥ 50%.     d)  pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții:       stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienţii care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab.       stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioara, pentru pacienţii care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare.       neoplasm mamar local avansat inoperabil       boala  in  evolutie  locoregionala  sau  la  distanta,  inoperabila,  în  cursul tratamentului  adjuvant  sau  în  intervalul  a  şase  luni  de  la  terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.         III.  Criterii de excludere/ întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant):       pacienţi la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariţiei reacţiilor adverse legate de perfuzie (IRR)       afecțiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatica, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)       sarcina/alăptare;       Hipersensibilitate cunoscuta la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi       Pacienți diagnosticaţi cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1       Pacienți cunoscuti cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.       IV.  Durata tratamentului : până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.      V.  Schema terapeutică:    Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg /kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului.    Modificarea dozei  Tratarea  reacţiilor  adverse  simptomatice  poate  necesita  întreruperea  temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucţiunilor din RCP produsului.  După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de Trastuzumab emtasine.    Scheme de reducere a dozei     Schema de reducere a dozei ( Doza inițială este de 3.6 mg/kg)    Doza care va trebui administrată      Prima reducere a dozei    3 mg/kg          A doua reducere a dozei    2.4 mg/kg      Necesitatea dozei    reducerii    în    continuare    a    Întreruperea tratamentului       Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute(AST/ALT)     Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la  ≤  5 x LSN    Gradul 3 ( mai mare ca 5 până la  ≤ 20 x LSN)    Gradul 4 ( mai mare ca 20 x LSN)      Nu   este   necesară    Nu  se  va  administra    Se    va    întrerupe      modificarea dozei    trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine  la grad ≤2 (>2,5 până la <5    administrarea trastuzumab emtasine          x LSN; apoi se va reduce              doza           Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:     Gradul 2 ( <  >1,5 până la ≤ 3  X  LSN)    Gradul 3 ( <   > 3 până la ≤ 10  X  LSN)    Gradul 4 (< 10 X LSN)      Nu  se  va  administra    Nu  se  va  administra    Se    va    întrerupe      trastuzumab   emtasine    trastuzumab   emtasine    administrarea trastuzumab      până   când   valoarea  bilirubinei totale revine la    până   când   valoarea  bilirubinei totale revine la    emtasine      grad £ 1 (>LSN până la    grad ≤ 1 (>LSN până la          1,5x  LSN).  Nu  este    1,5x LSN); apoi se va          necesară modificarea dozei.    reduce doza           Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:     Gradul 3  (Numărul trombocitelor: 25000 până la  < 50000/mm3)    Gradul 4  (Numărul trombocitelor: < 25000/mm3)          Nu  se  va  administra  trastuzumab    Nu  se  va  administra  trastuzumab      emtasine   până   când   numărul    emtasine   până   când   numărul      trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de    trombocitelor revine la grad < 1 (de      exemplu  numărul  trombocitelor  ≥    exemplu  numărul  trombocitelor  ≥      75000/mm3). Nu este necesară modificarea dozei.    75000/mm3); şi apoi se va reduce doza       Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi     FEVS < 40%    FEVS > 45%    FEVS 40% până la ≤ 45% şi scăderea este < 10% puncte sub valoarea iniţială    FEVS 40% până la  ≤ 45% şi scăderea este ≥ 10% puncte sub valoarea iniţială    ICC  simptomatic ă      Nu se va administra trastuzumab emtasine.  Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de  3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea FEVS < 40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.    Se va continua tratamen tul cu trastuzu mab emtasin e.    Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine.  Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni.    Nu se va administra trastuzumab emtasine.  Se   va   repeta  evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a revenit cu 10% puncte din valoarea iniţială, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.    Se    va  întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.       Neuropatie periferică  Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.    Pacienţi vârstnici  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab  emtasine.    Pacienţii cu insuficienţă renală  Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. O potenţială necesitate de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente şi de aceea, pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie.    Pacienţii cu insuficienţă hepatică  Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.    IV. Întreruperea tratamentului    În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP produsului, precum si în următoarele situaţii:         sarcina/alăptare;       decizia medicului oncolog curant       decesul pacientului         VII.  Monitorizare:     -  Funcţia cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.     -  Evaluare imagistică periodică       VIII.  Prescriptori:  medicii din specialitatea oncologie medicală..”    
  
    29.  La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237 cod (M01AE52): DCI: COMBINAŢII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM) punctul 1 „Indicații” se  modifică şi va avea următorul cuprins:  „ 1. Indicații:   Combinația naproxen+esomeprazol este indicată la adulți în tratamentul simptomatic al pacienților cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă și spondilită anchilozantă cu risc de apariție a ulcerului gastric și/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezența a cel puțin unui factor de risc gastro-intestinal.”       30.  După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 262, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263 cod ( L04AA26 ) DCI: BELIMUMABUM cu următorul cuprins:    ”  DCI: BELIMUMABUM     Indicații terapeutice  Tratament asociat la terapiile existente la pacienții adulți cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi și complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard.    Criterii de includere a pacienților cu LES în tratamentul cu belimumab  Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:     1.  vârsta peste 18 ani;     2.  diagnostic cert de LES care îndeplinește criteriile de clasificare SLICC;     3.  LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI ≥ 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicația de belimumab, cu cel puțin unul dintre următoarele medicamente (cu excepția cazurilor de intoleranță sau reacții adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferențiat, în funcție de forma de manifestare și de severitatea bolii:     -  hidroxiclorochină  200-400  mg/zi  (nu  este  acceptată  utilizarea  doar  a hidroxiclorochinei înainte de indicația de belimumab);     -  azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi;     -  micofenolat mofetil 1-3 g/zi;     -  ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi;     -  metotrexat 15-20 mg/săptămână;     -  leflunomida 10-20 mg/ zi;     -  ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi).       4.  LES în tratament cortizonic (cel puțin 10 mg/zi echivalent prednison).     5.  Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab):     -  anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului);     -  anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA);     -  anticorpi  anti-Sm  în  orice  titru  anormal  (peste  valoarea  de  referință  a laboratorului);       6.  Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referință a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).     7.  Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) de cel puțin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).      Contraindicații și criterii de excludere din tratamentul cu belimumab     1.  LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie >  2  g/24 de ore și/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).     2.  LES cu afectare neurologică severă curentă.     3.  LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.     4.  LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.     5.  pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste, hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.     6.  pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).     7.  pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.     8.  hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat.     9.  sarcina și alăptarea.     10.  pacienți cu stări de imunodeficiență severă.     11.  administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.     12.  afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.     13.  orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului;     14.  atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă.     15.  lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.     16.  pierderea calității de asigurat.      Criterii de continuare a terapiei cu belimumab  Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obținut la prima evaluare și nu există reacții adverse care să impună oprirea acestuia.  Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii:     1.  scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puțin 4 puncte față de inițiere.     2.  reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puțin 50% față de doza inițială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab.     3.  reducerea evaluării activității bolii de către medic (PGA) cu cel puțin o unitate față de inițiere.     4.  absența puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă.    Tratamentul cu belimumab se întrerupe daca nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacții adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicațiile față de tratamentul cu belimumab.  Screeningul anterior inițierii terapiei cu belimumab  Deși nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B și C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) și C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab.    Administrarea tratamentului cu belimumab  Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secție/compartiment de reumatologie sau medicină internă, ce posedă dotările și personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab.  Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab.  Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacțiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în considerație la fiecare administrare. Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei.    Prescrierea tratamentului cu belimumab  Medicul de specialitate (reumatologie, care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).  Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:     -  informații demografice și generale despre pacient;     -  diagnosticul cert de LES, care îndeplinește criteriile SLICC (2012);     -  istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament);     -  antecedente semnificative și comorbidități;     -  evaluarea activității bolii conform cu SELENA-SLEDAI;     -  evaluarea activității bolii de către medic (PGA);     -  evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI;     -  rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;     -  alte teste de laborator relevante;     -  justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);     -  preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;     -  apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități.    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fișă, acesta semnând și datând personal.  Pentru inițierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleași reguli ca pentru medicul care inițiază și supraveghează tratamentul cu belimumab.  Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor  fi  discutate  diversele  variante  de  tratament  disponibil  (preparate  și  scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.”       31.   După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264 cod (  J06BA01  ) DCI: IMUNOGLOBULINA UMANA NORMALA cu următorul cuprins:     ”DCI: IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ DEFINIŢIA AFECŢIUNII :      -  sindroame de imunodeficienţă primară:       agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale       imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)       imunodeficienţă severă combinată       deficite de subclasă IgG       deficite anticorpice specifice    CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:       -  Terapie de substituţie la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta între 0 şi 18 ani) cu sindroame de imunodeficienţă primară cum sunt:       agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale       imunodeficienţă comună variabilă (IDCV)       imunodeficienţă severă combinată       deficite de subclasă IgG cu infecţii recurente       deficite anticorpice specifice      SELECȚIA PACIENȚILOR  Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție  cu  imunoglobulină  poate  fi  considerat  candidat  pentru  administrarea subcutanată.  Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:  -au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă  -au abord venos dificil  -administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă  -prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital  -au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară  -solicită această cale de administrare    Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient / părintele sau tutorele legal al pacientului și numai după ce pacientul / îngrijitorul pacientului a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.    Eligibilitatea pacientului  Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC). Pentru aceasta, pacientul / îngrijitorul trebuie :     -  Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului     -  Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC     -  Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)     -  Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC     -  Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată     -  Să respecte regulile de asepsie     -  Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz     -  Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare)     -  Să înțeleagă metoda “împingerii” ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită     -  Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor     -  Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament     -  Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a ridica prescripția medicală,     -  Să ridice la timp medicația din farmacia cu circuit deschis (atunci când preparatul se va administra la domiciliu).  Contraindicații ale administrării IgSC     -  Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea de imunoglobulină     -  Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)     -  Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice     -  Afectarea capacității de a înțelege     -  Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzută    Încetarea administrării IgSC  - la cererea pacientului / tutorelui legal   - pacient necompliant   - evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte a IgSC   - reacții severe la locul de administrare   - unul sau mai multe criterii menționate la contraindicații ale administrării IgSC     TRATAMENT:  Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţei.    Administrarea subcutanată se inițiază în spital după ce pacientul / îngrijitorul a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul / îngrijitorul și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul.    Scheme de administrare  Doza va fi individualizată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții.       A.  Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IgIV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC să se inițieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig. Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă. Doza lunară de IgSC este identică cu cea administrată pe cale intravenoasă. Pentru administrarea subcutanată, această doză se va divide în patru și se va administra săptămânal. Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de  infecții a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente și a menținerii unor nivele plasmatice mai constante.       B.  Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru IgSC, administrarea acesteia se va face astfel:  -se administreaza o doză de încărcare de 0,1g/kg/doză 4-5 zile consecutiv     -  după atingerea stării de echilibru a concentraţiilor de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp)     -  ajustarea dozelor şi a intervalului dintre administrări se face în funcţie de nivelul concentraţiei minime plasmatice și de frecvența infecțiilor.        În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.    Mod de administrare:  o  Calea subcutanată :  -Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare  -doza poate fi administrată în mai multe locuri.  -viteza iniţială de perfuzare este de 10 ml/oră/ pompă de perfuzare.  -viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 ml/oră/ pompă de perfuzare, la interval de trei până la patru săptămâni.  -viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu stricteţe.  -când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri  -dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 și o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 și o lungime de 9-15mm în cazul adulților.       o  Calea intramusculară :   -Se utilizează în cazuri excepţionale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată;  -Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig  -Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat    Monitorizarea în cursul administrării in spital  Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin:  -înainte de administrare  -la încheierea administrării  -se va observa pacientul pentru 20 de minute după terminare.  Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.    Locul de administrare a IgSC  Cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este partea inferioară a abdomenului, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1)  Nu se recomandă rotarea locului de injectare – utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC.  În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele.           Figura 1. Locuri de administrare a IgSC Modalitatea de administrare a IgSC  Administrarea IgSC se va face in conformitate cu autorizatia de punere pe piata pentru fiecare produs. Se vor respecta criteriile care se refera la doza uzuala, viteza initiala de infuzie/pompa, ritmul de crestere a vitezei de infuzie, doza maxima administrata, volumul maxim/loc de injectare si atentionarile special pentru pacientii cu anumite restrictii. IgSC nu se vor injecta intravenos.         hipoalergenic    -Evaluați diametrul acului – alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat  -Evaluați lungimea acului – dacă este prea scurt infuzia se realizează intradermic  -Evaluați locul de infuzie – poate fi prea apropiat de stratul muscular  -Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site  - Evitați injectarea Ig în stratul intradermic- verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere    -Evaluați  alergia  la  leucoplast  –  utilizați  leucoplast    (paloare,    roșeață, prurit, disconfort, tumefacție)    locul  de    injectare    Reacție  la    Tabelul 1. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată           -Schimbați locul de infuzie  -Luați în considerare aplicarea anestezice      locală      a      unei      creme      Scurgere la injectare    locul de    -Evaluați acul- asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat  -Evaluați locul de inserție- dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul  -Evaluați lungimea acului- dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului  -Evaluați volumul de infuzie- reduceți volumul per site  -Evaluați viteza de infuzie- reducerea acesteia poate fi utilă      Disconfort datorat acului    extrem    -Evaluați lungimea acului- asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal  -Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic  -Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice      Timp de infuzie prea lung    -Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei  -Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri  -Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acestea să nu fie descărcată      Refluarea sângelui    Scoateți acul și inserați un ac nou într-un alt loc       CONTRAINDICAŢII :     -  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi     -  Nu se administrează intravenos.     -  Nu se administrează intramuscular în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.    ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:     -  Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului.     -  Imunoglobulina umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A.     -  Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.       o  Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni şi 3 luni.     o  După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.     o  În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.     -  Interferenţa cu testele serologice.       o  După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările  serologice  (ex:  determinarea  numărului  de  reticulocite,  concentraţiei  de haptoglobină şi testului Coombs).      Copii şi adolescenţi  Nu există atenţionări sau precauţii specifice sau suplimentare pentru copii şi adolescenţi.    Fertilitatea, sarcina şi alăptarea  Sarcina  Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului sau nou-născutului.  Alăptarea  Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.  Fertilitatea  Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilităţii.    REACŢII ADVERSE:  Reacţiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare. Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent:  o în cazul pacienţilor cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,  o când medicamentul conţinând imunoglobulina umană normală este schimbat sau  o când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.    În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.  Prevenirea potenţialelor complicaţii:     -  injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală     -  monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării:  o pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare  o toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.       Reacţiile de hipersensibilitate:     -  Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie.     -  În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic  impune întreruperea imediată a administrării; în caz de şoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.         Tromboembolism  .      -  Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.     -  La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice,  tulburări  trombofilice  ereditare  sau  dobândite,  perioade  prelungite  de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie.       -  Pacienţii  trebuie  informaţi  cu  privire  la  primele  simptome  ale  evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome.     -  Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.    În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 3.    Tabelul 3. Managementul efectelor adverse la domiciliu     Reacție    Acțiune 1    Acțiune 2      Ușoară  (frecvent cutanată) Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție     Aplică gheață la locul afectat    Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit  Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48h      Moderată  Cefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitate    Oprește infuzia  pentru 30 de minute     Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit.  Reîncepe   administrarea  după dispariția efectelor adverse.      Severă  Durere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agravează    Oprește infuzia  Sună la 112 pentru a primi ajutor urgent  Întinde-te sau așează-te confortabil    Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede     PRESCRIPTORI:       TRATAMENT PENTRU BOLI RARE pentru       -  Medici specialiști din unitățile sanitare care derulează  PROGRAMUL NAŢIONAL DE     sindroame de imunodeficienţă primară       32.   După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265   cod (  A10AE54  ) DCI:   COMBINATII  (INSULINE  GLARGINE+LIXISENATIDUM)    cu  următorul   cuprins:    ” DCI: COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)    Indicatie:  COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi, în asociere cu metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic atunci când acesta nu a fost obţinut cu metformina administrată în monoterapie sau cu metformina administrată în asociere cu un alt medicament antidiabetic oral sau cu insulină bazală.  Criterii de includere în tratamentul specific:    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic,la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.    Doze şi mod de administrare    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40).  COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5-20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40).    Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare.    Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin, nefiind necesară o titrare separată a lixisenatidei.    Doza iniţială    Tratamentul  cu insulină  bazală  sau  cu medicamente  antidiabetice  orale, altele decât metformina, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).  Doza iniţială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, pentru a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:       ** Dacă se utilizează o insulină bazală diferită.     •  Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).         Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 40 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 40 trepte de dozare.       COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.    Ajustarea dozei    Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus .    Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare.  Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).     •  Pentru doze >40 trepte de dozare/zi, nu se mai poate realiza ajustarea dozei, aceasta fiind momentan doza maximă disponibilă.    •Pentru doze totale zilnice >60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).    Ajustarea  dozei  şi  a  orei  de  administrare  a  COMBINAȚII  (INSULINE  GLARGINE  + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.    Atenţionăi speciale ~ :        1.  Vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)  COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta ≥75 ani este limitată.     2.  Insuficienţă renală  COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei.  La  pacienţii  cu  insuficienţă  renală  uşoară  sau  moderată,  care  utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.     3.  Insuficienţă hepatică  Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică . La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).     4.  Copii şi adolescenţi COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.       III.  Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice     1.  Pacientul va fi monitorizat de către medical prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic : toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;  paraclinic  prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrarii glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.     2.  Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).     3.  Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.         IV.  Contraindicaţii    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.       V.  Precauţii~    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.     1.  Hipoglicemie  Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).  Hipoglicemia  poate  apărea  dacă  doza  de  COMBINAȚII  (INSULINE  GLARGINE  + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului.     2.  Pancreatită acută  Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie  de  cauzalitate.  Pacienţii  trebuie  informaţi  despre  simptomele  caracteristice  ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita,  trebuie  întrerupt  tratamentul  cu  COMBINAȚII  (INSULINE  GLARGINE  + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.     3.  Afecţiuni gastro-intestinale severe  Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi.     4.  Insuficienţă renală severă  La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal     5.  Medicamente administrate concomitent~ .   Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor  administrate  pe  cale  orală.  COMBINAȚII  (INSULINE  GLARGINE  + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate in  Rezumatul caracteristicilor   produsului(RCP) produsului LIXILAN extins  .     6.  Deshidratare:  Pacienţii trataţi cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.     7.  Formare de anticorpi  Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel  de  anticorpi  poate  face  necesară  ajustarea  dozei  de  COMBINAȚII  (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.    Evitarea erorilor de medicaţie  Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.    Grupe de pacienţi neinvestigate  Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă şi inhibitori ai co-transportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2).  Reacţii adverse     a.  Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro- intestinale. Tulburări gastro-intestinale  Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii.     b.  Tulburări ale sistemului imunitar  Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu Suliqua au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem.     c.  Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii.     d.  Reacţii la nivelul locului de injectare.~ Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării.        VII. Întreruperea tratamentului:    Decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în functie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.    VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale in vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia  stiloului  injector  (pen-ului)  preumplut  combinații  (insuline  glargine  + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.       ”       33.   După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei   nr. 266 cod (  L01CD04  ) DCI:   CABAZITAXELUM   cu următorul cuprins:   ”DCI CABAZITAXELUM       I.  Indicație  JEVTANA este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, tratați anterior după o schemă de tratament conținând docetaxel.     II.  Criterii de includere     1.  Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic     2.  Boala metastatica (diagnostic de stadiu stabilit imagistic)     3.  Rezistenta la ”castrare” sau hormonorezistență     4.  Obligatoriu, trebuie sa fi fost administrata anterior chimioterapie cu docetaxel     5.  ECOG 0-2     6.  Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță – in opinia medicului curant, specialist in Oncologie Medicala       III.  Criterii de excludere     1.  Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alți taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienți.     2.  Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3.     3.  Insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).     4.  Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene         IV.  Mod administrare  Utilizarea JEVTANA trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice și numai sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea  chimioterapiei  antineoplazice.  Trebuie  să  fie  disponibile  facilități  și echipamente  pentru  tratamentul  reacțiilor  de  hipersensibilitate  grave,  cum  sunt hipotensiunea arterială și bronhospasmul.  Premedicație  Premedicația recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puțin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului JEVTANA, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor de hipersensibilitate:     -  antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),     -  corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) și     -  antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent)    Profilaxia cu antiemetice este recomandată și se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar.  Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicațiile, cum este insuficiența renală.  Doze  Doza    recomandată de cabazitaxel  este de 25 mg/m2        administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.   Ajustarea dozelor   – conform informațiilor din RCP.  Durata tratamentului : până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic.   Riscul de neutropenie :   Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuata atat inaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cat si la 6-8 zile dupa administrarea acestuia.  Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta >65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite.     V.  Grupe speciale de pacienți  Pacienți cu insuficiență hepatică  La pacienții cu insuficiență  hepatică ușoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudență și sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranței. trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/m2.  La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 și ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2.  Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN).  Pacienți cu insuficiență renală  Cabazitaxelul este excretat în proporție foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, care nu necesită ședințe de hemodializă. Pacienții care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min și 1,73 m2) trebuie tratați cu precauție și monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului.  Vârstnici  Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienți vârstnici.  Utilizarea concomitentă a medicamentelor  Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%.  Copii și adolescenți  Cabazitaxel nu prezintă indicație relevantă la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea cabazitaxel la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite     VI.  Monitorizare     -  Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanta (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse intre 2 si 6 luni, in funcție de decizia medicului curant     -  Biologic:  valori  hematologice  si  biochimice  care  să  permită  administrarea tratamentului în condiții de siguranță – in opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize inainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie).     -  PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse intre 1 si 3 luni, in funcție de decizia medicului curant         VII.  Prescriptori    Inițierea si continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală.”       34.  După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 266, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 267 cod (J05AX6) DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC, CU MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ   
 DIRECTĂ (INTERFERON-FREE)   cu următorul cuprins: 
  
 ”DCI: PROTOCOL terapeutic în Hepatită cronică şi Ciroză hepatică compensată cu VHC, cu medicamente cu acțiune antivirală directă (interferon-free): 
  
 DCI: Sofosbuvirum+ Ledypasvirum( Harvoni ) 
  
 DCI: Ombitasvirum + Paritaprevirum Ritonavirum ( Viekirax)  +Dasabuvirum (Exviera); 
  
 DCI:Elbasvirum +Grazoprevirum( Zepatier ) 
  
    I.  PACIENTII CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZA UȘOARĂ SAU MODERATĂ (F1 – F2)     1.  Criterii de includere     a)  Pacienți naivi (fără tratamente antivirale anterioare-peg interferon in asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F1 și F 2     b)  Pacienți care au fost în tratament antiviral anterior (experimentati) cu pegInterferon  + Ribavirină – cu fibroza F1 și F2     c)  Pacienți cu coinfectie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat si monitorizat in centrele regionale HIV/SIDA de catre medici specialiști boli infectioase)     d)  Pacienți cu HCC tratat curativ (ablație, rezecție, TACE/TARE) vor primi tratament antiviral la minimum 6 luni post-tratament, si va fi precedat de o examinare CT sau IRM dinámica cu contrast de inaltă calitate pentru excluderea recidivei tumorale     e)  Pacienți cu afecțiuni maligne extrahepatice tratati curativ in stadii precoce, după evaluare imagistică si acordul specialistului oncolog/hematolog.     f)  Pacienti cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, cu fibroză F0, F1 sau F2, la care durata estimată de viață este peste 1 an de la transplant.     g)  Pacienți cu  coinfectie  sau infecție ocultă VHB-VHC          a)  Evaluarea fibrozei hepatice (in sistemul Metavir) se va efectua prin     -  Fibroscan sau     -  Fibromax sau     -  PBH      Vor fi luate în considerarea și determinările anterioare sau curente care arată existența fibrozei F1 sau F2 ( PBH sau Fibroscan sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani     b)  Determinarea cantitativa a ARN-VHC  (ARN VHC peste limita de detecție  ≥15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC     c)  Transaminazele serice (ALT, AST)     d)  Hemograma     e)  Creatinina serică;     f)  In caz de suspiciune clinica și/sau biologică se va investiga eventuala existență a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc), consumul excesiv de alcool,sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună, HIV etc. fără a reprezenta contraindicație pentru inițierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecției cronice cu VHC.     g)   Evaluarea si inregistrarea corecta si completa a medicamentelor utilizate de pacient  in vederea evitarii contraindicatiilor sau interactiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor)           2.  Evaluarea pre-terapeutică          a)  Afectiuni maligne extrahepatice care nu beneficiaza de tratament cu potential curativ     b)  Contraindicaţiile medicamentoase: cu impact asupra citocromului P-450: carbamazepină, fenitoină etc         3.  Criterii de excludere/contraindicaţii       Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Zepatier, Viekirax+Exviera       c)  Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru optiunea terapeutica aleasa: vezi       4.  Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:            sau     2.  Zepatier : 1cpr pe zi cu sau fără alimente   sau     3.  Viekierax 2  cpr dimineata+  Exviera -1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara,cu alimente       1. Harvoni:  1cpr pe zi cu sau fără alimente          a)  Pacienții naivi, fără complicații sau comorbidități - 8 săptămâni pentru Harvoni si Viekirax+Exviera,  12 săptămâni pentru Zepatier      b)  Pacienții experimentați, pacienții naivi cu complicatii si comorbiditati: 12 săptămâni indiferent de opțiunea terapeutica aleasa         5.  Durata tratamentului  :        6.  Monitorizarea tratamentului            unor eventuale alte cauze de afectare hepatică: VHB ,VHD, Hepatită autoimună;NASH, Hepatită alcoolică,alte hepatite virale (VHA,VHE), infecții HIV, EB, CMV etc.  Dacă pe parcursul monitorizării tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa, se constată creșterea transaminazelor și/sau viremiei VHB (ADN-VHB), iar AcHBs negativ și Ac HBc pozitiv se va face tratament preventiv de reactivare a VHB timp de 12 săptămâni cu analogi nucleotidici/zidici.  Pacienții cu coinfectie sau infecție ocultă VHC-VHB confirmata la initierea tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa, vor primi tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B)  La terminarea tratamentului : Transaminazele serice, Hemograma     Persistența valorilor crescute ale transaminazelor serice impune evaluarea și depistarea       Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC    La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.         c) Raspuns viral sustinut (RVS-12):  -ARN-VHC nedetectabil la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.       7.  Criterii de evaluare a rezultatului terapiei       -ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detectie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.       d)  Eșec terapeutic:         8.  Prescriptori       cu CAS din centrele: București, Bacău, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Oradea, Piteşti, Sibiu, Târgu Mureş, Timişoara.    Medicii specialişti în gastroenterologie şi medicii specialişti în boli infecţioase, în contract       II.  PACIENTII HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZA F3 SAU F4 (CIROZA COMPENSATA)     1.  Criterii de includere     a)  Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de interferon) cu fibroza F3-F4 (ciroză compensată).     b)  Pacienţi  experimentaţi  (tratamente  antivirale  anterioare  cu  peg  interferon  +Ribavirină) cu fibroza F3-F4 (ciroză compensată).     c)  Pacienții cu coinfectie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat si monitorizat in centrele regionale HIV/SIDA de catre medici specialisti boli infectioase) cu fibroza F3-F4 (ciroză compensată)     d)  Pacienții cu coinfectie sau infecție ocultă VHC-VHB,     e)  Pacienții cu hepatocarcinom (HCC) pot fi tratați dacă au indicație de transplant hepatic sau dacă HCC a fost tratat prin rezecție sau ablație sau TACE și nu sunt semne de recurență (CT/IRM cu substanță de contrast) la 6 luni de la procedură.     f)  Pacienți cu transplant de organe solide altul decat cel hepatic, la care durata estimata de viata este de peste 1 an de la transplant.     g)  Pacienți cu afecțiuni maligne extrahepatice tratati curativ in stadii precoce, după evaluare imagistica si acordul specialistului oncolog/hematolog.       2.  Evaluarea pre-terapeutică            -  -    -    Punctie biopsie hepatica (PBH) sau Fibroscan sau    Atunci cand ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară.  Vor fi luate in considerare evaluarile anterioare (PBH sau Fibroscan sau Fibromax) care arată prezența fibrozei severe (F3-F4) dar numai vechi de 2 ani.     b)  ARN-VHC ( peste limita de detectie ≥15UI/ml)-indiferent de valoare.     c)  Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare     d)  Hemograma     e)  Albumina serica     f)  Bilirubina     g)  TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie sa fie ≤6     h)  Alfa-fetoproteina; in cazul in care nivelul seric al AFP depaseste 50 ng/ml, se recomanda examen CT sau IRM abdomen cu substanta de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului     i)  Creatinina serică - rata de filtrare glomerulară;     j)  Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT si/sau RMN cu substanţă de contrast)      Fibromax       a).  Evaluarea fibrozei hepatice ( Metavir) prin:       portal-hipertensivă)       k)  Endoscopia digestiva superioara (varice esofagiene,risc de sângerare, gastropatie       unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc), consumul excesiv de alcool, sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună, HIV etc fără a reprezenta contraindicație pentru inițierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecției cronice cu VHC..     m)  Bolile asociate (pulmonare, cardiace,renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.     n)  Evaluarea si înregistrarea corecta si completa a medicamentelor utilizate de pacient in vederea evitarii contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).    Nota : investigațiile de la pct e)-k) sunt necesare doar la pacienții cu fibroza (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea funcției renale, a riscului de sângerare variceală sau excluderea HCC.        l)  In caz de suspiciune clinica și/sau biologică se va investiga eventuala existență a           a) Cirozele    peritonita bacteriana spontana, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte     b)  Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedura sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedura.     c)  Afectiuni maligne extrahepatice care nu beneficiaza de tratament cu potential curativ     d)  Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutica aleasa: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Zepatier, Viekirax+Exviera      decompensate (ascita,icter,hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică         3.  Criterii de excludere/contraindicaţii          1.  Harvoni:  1cpr pe zi cu sau fără alimente   sau     2.  Zepatier : 1cpr pe zi cu sau fără alimente   sau     3.  Viekierax 2  cpr dimineata+  Exviera -1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara,cu alimente          4.  Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:            a)  pacientii naivi, fara ciroza hepatica, fara complicatii si comorbiditati - 8 saptamani pentru Harvoni,  12 săptămâni pentru Viekirax+Exviera si Zepatier      b)  Pacientii naivi, cu complicatii si comorbiditati, pacientii experimentati-12 săptămâni indiferent de optiunea terapeutica aleasa         5.  Durata tratamentului  :      6.  Monitorizarea tratamentului            unor eventuale alte cauze de afectare hepatică: VHB,VHD, Hepatită autoimună;NASH, Hepatită alcoolică,alte hepatite virale (VHA,VHE),infecții HIV, EB, CMV etc.  Dacă pe parcursul monitorizării tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa, se constată creșterea transaminazelor și/sau viremiei (ADN-VHB). iar Ac HBs negativ și AcHBc pozitiv se va face tratament preventiv de reactivare a VHB timp de 12 săptămâni cu analogi nucleotidici/zidici.  - Pacienții cu coinfectie sau infecție ocultă VHC-VHB confirmata la initierea tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa, vor primi tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B).    - Persistența valorilor crescute ale transaminazelor serice impune evaluarea și depistarea       (F4).    La sfarsitul tratamentului (săptămâna 12)  evaluare biochimică: ALT, AST, scorul Child          Viremia cantitativă  (RVS-12) :  ARN VHC  Pacientii cu ciroză (F4) vor fi evaluați la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de decompensare, de HDS și HCC deși mai redus, se menține)    La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului .           a)  Raspuns viral sustinut (RVS-12):  -ARN-VHC nedetectabil la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.     b)  Eșec terapeutic:    -ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detectie, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.       7.  Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului         Medicii specialişti în gastroenterologie şi medicii specialişti în boli infecţioase în contract cu CAS din centrele: București, Bacau, Brasov, Cluj, Constanta, Craiova, Galati, Iasi, Oradea,Pitesti, Sibiu, Targu Mures, Timisoara.       8.  Prescriptori           CRONICA AFLATI IN DIALIZA       III.  PACIENTI INFECTATI CU VIRUSUL HEPATIC C CU INSUFICIENTA RENALA       Pacienții cu insuficiență renală cronica (rata de filtrare glomerulară <30 ml/min la 1,73 m2 , creatinina mai mare de 2mg/dL), aflati in dializa indiferent de gradul de fibroza hepatica       1.  Criterii de includere            a)  ARN-VHC ( peste limita de detectie 15UI/ml)-indiferent de valoare     b)  Evidențierea fibrozei hepatice- indiferent de stadiu  prin oricare dintre metodele neinvazive sau invazive existente (Fibroscan sau Fibromax sau PBH). Vor fi luate in considerare și eventualele determinări anterioare, dar nu mai vechi de 2 ani.     c)  Transaminazele serice (ALT, AST);         2.  Evaluarea pre-terapeutică          d)  Hemograma     e)  Teste functionale hepatice: albumina, bilirubina, GGT, fosfataza alcalina     f)  TP(INR)     g)  	Alfa-fetoproteina; in cazul in care nivelul seric al AFP depaseste 50 ng/ml, se recomanda examen CT sau IRM abdomen cu substanta de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului     h)  Creatinina serică-rata de filtrare glomerulară;     i)  	Ecografie abdominala(suspiciunea de HCC-impune CT/IRM cu substanță de contrast     j)  Endoscopie ( varice esofagiene)- la pacienții cu suspiciune de ciroză.     k)  	In caz de suspiciune clinica și/sau biologică se va investiga eventuala existență a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc), consumul excesiv de alcool,sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună HIV etc fără a reprezenta contraindicație pentru inițierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecției cronice cu VHC..     l)  	 Bolile asociate( pulmonare,  cardiace, etc) impun consultarea  și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.      m)   Evaluarea si inregistrarea corecta si completa a medicamentelor utilizate de pacient  in vederea evitarii contraindicatiilor sau interactiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org)      Nota   :  Investigatiile mentionate la pct e)-j) sunt necesare doar la pacienții cu fibroza (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea functiei renale, a riscului de sangerare variceala sau excluderea HCC            3.  Criterii de excludere/contraindicaţii  a).Cirozele  decompensate (ascita,icter,hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonita bacteriana spontana, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte     b).  Cancerele hepatice care nu au indicație de transplant hepatic,cele tratate prin rezectie, ablatie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedura sau dacă sunt semne (CT/IRM) de actvitate/recidivă post procedura.     c).  Afectiuni maligne extrahepatice care nu beneficiaza de tratament cu potential curativ     d).  Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru optiunea terapeutica aleasa: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Zepatier, Viekirax+Exviera            4.  Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:            sau  2. Viekierax 2  cpr dimineata+  Exviera -1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara,cu alimente    1. Zepatier : 1cpr pe zi cu sau fără alimente       5.  Durata tratamentului  : 12 săptămâni           6.  Monitorizarea tratamentului       şi interacţiunile medicamentoase potentiale.  Persistența valorilor crescute ale transaminazelor serice impune evaluarea și depistarea unor eventuale alte cauze de afectare hepatică: VHB,VHD, Hepatită autoimună;NASH, Hepatită alcoolică,alte hepatite virale (VHA,VHE),infecții HIV, EB, CMV etc.  Dacă pe parcursul monitorizării tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa, se constată creșterea transaminazelor și/sau viremiei (ADN-VHB), iar HBs negativ și HBc pozitiv se va face tratament preventiv de reactivare a VHB timp de 12 săptămâni cu analogi nucleotidici/zidici.  - Pacienții cu coinfectie sau infecție ocultă VHC-VHB confirmata la initierea tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa, vor primi tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B).  La sfarsitul tratamentului (săptămâna 12)  evaluare biochimică: ALT, AST, scorul Child (F4).     Se va face în colaborare cu medicii specialişti nefrologi, având în vedere contraindicaţiile       Viremia cantitativă  (RVS-12) :  ARN VHC  Pacientii cu ciroză (F4) vor fi evaluați la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de decompensare, de HDS și HCC deși mai redus, se menține)    La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului .        7.  Criterii de evaluare a rezultatului terapiei            -ARN-VHC nedetectabil la la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.       a)  Raspuns viral sustinut (RVS-12):       -ARN-VHC detectabil ,indiferent de nivelul de detectie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.       b)  Eșec terapeutic:         Medicii specialişti în gastroenterologie şi medicii specialişti în boli infecţioase în contract cu CAS din centrele: București, Bacau, Brasov, Cluj, Constanta, Craiova, Galati, Iasi, Oradea, Pitesti, Sibiu, Targu Mures, Timisoara,în colaborare cu medicul specialist nefrolog care are în evidenţă pacientul.         8.  Prescriptori       IV.  PACIENTI INFECTATI CU VIRUSUL HEPATIC C  CU TRANSPLANT HEPATIC   
  
    1.  Indicații   
 Pacienții post transplant hepatic HCV-pozitivi indiferent de gradul de fibroză hepatica, la care durata estimata de viata se apreciaza ca este mai mare de 1 an 
    1.  Evaluare preterapeutică       a.  ARN-VHC: detectabil (limită de detecție >15UI/ml)-indiferent de valoare     b.    Evaluarea fibrozei hepatice:prin orice mijloace invasive sau non-invasive de evaluare a fibrozei hepatice: PBH sau Fibroscan sau Fibromax. Vor fi luate in considerare și eventualele determinări anterioare, dar nu mai vechi de 2 ani.   In cazul in care criteriile clinice, biologice,imagistice,endoscopice permit diagnosticul de Ciroză hepatică, nu mai este necesară evaluarea stadiului fibrozei.  In cazul cirozelor decompensate aspectul clinic, biologic (scorul Child-  Pugh>6) imagistic sunt suficiente pentru diagnostic     c.  Anticorpi (IgG,IgM) anticitomegalovirus     d.  ALT,AST- indiferent de valoare     e.  Hemograma     f.  Bilirubină     g.  Albumină     h.  TP(INR)- se va calcula scorul Child-Pugh     i.  AFP     j.  Uree     k.  Creatinină serică . Se va calcula rata de filtrare glomerulară.     l.  Ecografie abdominală          m.  Explorare imagistică ( CT sau/și IRM cu substanță de contrast dupa caz,) la suspiciunea ecografică de Hepatocarcinom (HCC) sau/și AFP≥50 ng/ml.     n.  In caz de suspiciune clinica și/sau biologică se va investiga eventuala existență a unor alte cauze de afectare hepatică: VHB (AgHBs, Ac anti-HBc, consumul excesiv de alcool,sindromul metabolic (NASH), Hepatita autoimună, HIV etc. fără a reprezenta contraindicație pentru inițierea tratamentului antiviral pentru tratamentul infecției cronice cu VHC.  p.  Bolile asociate ( pulmonare, cardiace,renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.   r. Lista completă a medicamentelor pe care le ia pacientul. Interacțiunile medicamentoase sunt multiple și vor fi evaluate prin consultarea Rezumatul caracteristicilor produselor sau http//  www.hepdruginteractions.org   Nota : Investigatiile mentionate la pct f) –m) sunt necesare doar la pacienții cu fibroza (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea functiei renale, a riscului de sangerare variceala sau excluderea HCC          2.  Criterii de excludere/Contraindicații       a)  Pacienții  cu  insuficiență  renala  severă  (rata  de  filtrare glomerulară<30ml/min la 1,73 m2,Creatinina serică> 2mg/dL) pentru Harvoni     b)  Pacienții a căror durată estimată de viață se apreciază că va fi  mai mică de 1 an.       c)  Afectiuni maligne extrahepatice în evoluție     d)  Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru optiunea    terapeutica aleasa: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera       3.  Medicii prescriptori :   Medicii din specialitatea gastroenterologie din centrele în care s-a efectuat transplantul hepatic       4.  Posologie-durata tratamentului:    A.Harvoni  ( sofosbuvir 400mg+ Ledipasvir 90mg) 1tb/zi + Ribavirina 1000mg sau 1200 mg în funcție de greutatea corporală. Durata tratamentului este de  12 săptămâni  –pentru pacienții cu Hepatita cronica (F0-F3) sau ciroză compensata (F4)   La cirozele  decompensate  la dozele de Harvoni enunțate (sofosbuvir 400mg +Ledipasvir 90mg) se  adaugă  Ribavirină in doza inițială   600 mg/zi şi dozele se cresc treptat în funcţie de toleranţa pacientului până la dozele uzuale (2x 500mg pacienții sub 75 kg la 2x600 la cei peste 75Kg: - durata tratamentului- 12 săptămâni   L a pacientii la care valorile hemoglobinei scad sub tratament sub 10 g/dl se reduce doza de ribavirină in trepte cu 200 mg la 2 săptămâni. Dacă Hg scade sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii treptate a dozelor  se intrerupe administrarea Ribavirinei.  Durata tratamentului este de  12 săptămâni  La pacienții cu intoleranță la Ribavirina, la cei cu hemoglobina ≤10 g/dl la inceputul terapiei- tratamentul se face fără Ribavirină. Durata tratamentului este de  12 săptămâni.   B- Viekierax  2 cpr dimineata+  Exviera -1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara,cu alimente + Ribavirina1000mg sau 1200 mg în funcție de greutatea corporală ( se incepe cu Ribavirina 600mg/zi si dozele se cresc treptat in functie de toleranta pacientuui pana la doza maxima tolerata,  conform  recomandarilor  din  rezumatul  caracteristicilor  produsului).  Durata tratamentului este  de  24 săptămâni  –pentru pacienții cu Hepatita cronica (F0-F3) sau ciroză compensata (F4).      5.  Criterii de evaluarea a răspunsului la tratament         -ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.       e)  Raspuns viral sustinut (RVS-12):       -ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detectie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.       f)  Eșec terapeutic:         6.  Monitorizarea pacienților:   
      Dupa obținerea răspunsului terapeutic virusologic - pacienții vor fi monitorizați în centrele de transplant conform protocoalelor specifice pacienților transplantați.   
 Pe durata tratamentului cu medicamente cu actiune antivirala directa se poate produce exacerbarea infecției cu virus B. La pacienții cu semne de exacerbare a infecției (creșterea transaminazelor și /sau Viremiei (ADN-VHB) se va face tratament concomitent cu analogi nucleotidici/zidici conform prevederilor protocolului terapeutic în hepatită cronică şi ciroză hepatică cu virus VHB (LB01B).” 

Preluat: 2026-09-24T17:30:47.424981+00:00 · SHA256: 7b6a8233be5e6520867e07e8fd987a4faad9744c4b3231f53cb1253108e18a61