Legislație națională
ANEXĂ · 0 · 2022
ANEXĂ din 11 martie 2022 pentru modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 , şi a normelor metodologice privind implementarea acestora
Ce s-a schimbat? Citește cele două versiuni, una lângă alta.
Casa Na?ională de Asigurări de Sănătate · ID sursă 252607
EliminatAdăugatIdentic
Surse, proveniență și limitele comparației
Sunt extrase articolele marcate în HTML-ul oficial, inclusiv notele din interiorul lor. Meniurile și comenzile paginii sunt omise; spațiile sunt normalizate pentru afișare. Preambulul și titlurile din afara articolelor nu sunt incluse. Aliniere după numărul articolului; renumerotările nu sunt interpretate juridic. Diferențele sunt calculate la nivel de cuvânt. Fișierele originale nu sunt modificate.
Textul formei disponibile
ANEXĂ din 11 martie 2022
pentru modificarea şi completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 , şi a normelor metodologice privind implementarea acestora
EMITENT MINISTERUL SĂNĂTĂŢII CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE
Publicată în
MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
ANEXĂ din 11 martie 2022
ANEXĂ
MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI
la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021
La anexa nr. 1, în tabel, poziția 95 se modifică și va avea următorul cuprins: NR. Cod Protocol DENUMIRE 95 H006E SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE La anexa nr. 1, în tabel, după poziţia 286 se introduc 12 noi poziții, pozițiile 287-298, cu următorul cuprins: NR. Cod Protocol DENUMIRE 287 A16AX08 TEDUGLUTIDUM 288 B02AB02 INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA 289 L01EK03 TIVOZANIBUM 290 L01XC37 POLATUZUMAB VEDOTIN 291 L01XE31 NINTEDANIBUM (OFEV) 292 L01XE54 GILTERITINIB 293 L04AA25-SHUa ECULIZUMABUM 294 L04AA25-HPN ECULIZUMABUM 295 M03BX04 TOLPERISONUM 296 N04BC07 APOMORFINUM 297 N07XX06 TETRABENAZINUM 298 R07AX30 LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) Indicaţie terapeutică: prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) vârsta: peste 18 ani tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogene Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) parametrii clinici: răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă) control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară) fără greaţă (conform Scala Likert) parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite Criterii de excludere din tratament: Reacţii adverse severe - nu este cazul Comorbidităţi - nu este cazul Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeză refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă Reluare tratament (condiţii) - NA Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică.” La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII ŞI ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE se modifică și se
înlocuiește cu următorul protocol:
”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
Tratamentul cu hormon de creştere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securităţii terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicaţiilor din acest protocol.
COPII SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII Promovarea pe termen scurt şi lung a unei creşteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creştere (GH), sindrom Turner, mutaţii SHOX, copii născuţi mici pentru vârsta gestaţională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice. Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ, atingerea înălţimii finale a populaţiei de referinţă, dacă este posibil - pentru categoriile sus-menţionate. Substituţia GH după închiderea cartilajelor de creştere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziţie. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (GH) , prin integrarea criteriilor auxologice cu investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice. Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*): Criteriul auxologic Talie < -2,5 DS faţă de media pentru vârstă sau sex sau Talie între -2 şi -2,5 DS şi accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinit sau Talie între -2 şi -2,5 DS şi talie mai mică cu 1,6 DS sub talia ţintă genetic Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere faţă de vârsta cronologică Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreţiei GH ( anexa 1 ) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF-1 în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH. Primingul este obligatoriu la fete > 13 ani şi la băieţi > 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică > 10 ani şi băieţi > 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puţin de 2 DS sub media populaţiei de referinţă (în limite normale). *) EXCEPŢII/SITUAŢII PARTICULARE: Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creştere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1. la această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul terapiei aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului şi/sau neurochirurgului. Pacienţii cu deficit de GH dobândit postoperator şi/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă şi sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar. Nou-născuţii**), sugarii şi copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente şi/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) şi/sau coexistenţa a cel puţin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreţiei. **) La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie şi de o valoare GH < 5 ng/ml. Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă îndeplineşte concomitent toate următoarele condiţii: au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex; statură mai mică de 2 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS; au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică; au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă; fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal (IMC > -2 DS pentru vârstă şi sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii Această indicaţie se codifică 251. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner şi copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleţie completă sau mutaţii). Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV: Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie; Se recomandă iniţierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creşterii (talie sub -1,8 DS faţă de media populaţiei normale) şi părinţii/aparţinătorii sunt informaţi în legătură cu riscurile şi beneficiile acestei terapii; Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleţia unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca şi insuficienţă ovariană primară; La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenţei cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidenţiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezenţa la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauţie şi consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic. Această indicaţie se codifică 865. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiţia să îndeplinească toate condiţiile de mai jos: talie < -2 DS; criteriile de velocitate descrise la 1.1; status nutriţional optim; anomaliile metabolice minimizate; terapia steroidă redusă la minim. În timpul terapiei este obligatoriu: Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim; Corectarea anemiei; Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l); Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4); Administrare de derivaţi de vitamina D. Această indicaţie se codifică 251. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată şi este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii: Au greutatea la naştere sub 2 DS sau/şi lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaţionale ( anexa 2 ); Au la 4 ani o statură < -2,5 DS; Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică; Au IGF-1 mai mic sau normal pentru vârstă. Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA şi are aceeaşi indicaţie de principiu. Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferenţial). Consideraţii de terapie: Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani; Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuţi în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate şi cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); Se recomandă temporizarea iniţierii terapiei până la corectarea deficitului caloric. Această indicaţie se codifică 261. Consideraţii tehnice Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318) Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naştere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21 st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68) Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959 Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574) Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1 Diagnosticul şi tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu. DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 Primingul se va realiza: la fete cu Oestrogel ½ regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi la băieţi cu testim/androgel ½ doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile atât la fete cât şi la băieţi ß-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni): criterii antropometrice* radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**; dozare IGF-1*; dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină* dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei suprarenale sau gonadice*. imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienţii de la punctul 1.1). în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinţi, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice). CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creşterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaţii de oprire definitivă a tratamentului") sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă şi dozele se vor manipula în funcţie de încadrarea diagnostică şi de răspunsul la terapie. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM) Iniţierea şi monitorizarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (Bucureşti, Cluj, Tg. Mureş, Iaşi, Timişoara, Constanţa, Craiova, Sibiu) numit evaluator. Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri: auxologici de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic) clinic (efecte adverse) aderenţa la tratament Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de tratament: în nanismul prin deficit GH un câştig DS talie de cel puţin 0,5 în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0,3 În cursul următorilor ani de tratament: reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepţia cazurilor în care înălţimea a ajuns deja pe canalul genetic de creştere. Rezultatul reevaluării poate fi: Ajustarea dozei zilnice Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii: Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau Atingerea taliei dorite sau Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani Neîndeplinirea criteriului de eficienţă terapeutică specific de la punctul IV.2. Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - boala cronică de rinichi). Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi complianţa între evaluări. PACIENT CU DEFICIT DE GH AFLAT ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE (COPILĂRIE- ADULT): Perioada de tranziție la pacienții cu deficit de hormon de creștere (DGH) cu debut în copilărie- este definită ca o etapă de dezvoltare care începe la mijlocul adolescentei până la 6-7 ani după atingerea înălțimii adulte. Chiar dacă o viteză de creștere sub 2 cm pe an la un adolescent indică faptul că creșterea statură se încheie, o creștere somatică dependentă de hormonul de creștere (GH) va continua în următorii ani; hormonul de crestere are efecte asupra metabolismului osos și lipidic, compoziției corpului și calității vieții (QoL), și după atingerea înălțimii adulte; Diagnosticul de DGH persistent este important, deoarece pacienții necesită continuarea tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (rhGH) pentru a obține mineralizarea completă a scheletului și pentru a preveni potențialele modificări ale compoziției corporale și ale metabolismului lipidic găsite la adulții cu DGH. După oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creşterii (atingerea vârstei osoase/vitezei de crestere conform pct. IV.3 de la lit. A) pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii statusului de persistența a deficitului GH și oportunităţii iniţierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă. Reevaluarea în acest scop se va face la interval de 1- 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creşterii cu Somatropinum –de catre medicul care a initiat si monitorizat terapia in scopul promovarii cresterii. Retestarea nu este necesară la: pacienții în tranziție cu deficite hormonale hipofizare multiple (≥ 3) indiferent de cauză și niveluri scăzute de IGF-1 seric (<–2,0 SDS); la pacienții cu defecte genetice dovedite care afectează axele hipotalamo-hipofizare; la pacienții cu defecte structurale ale regiunii hipotalamo-hipofizare cu excepţia neurohipofizei ectopice La acesti pacienți terapia cu rhGH poate fi continuată în scop substitutiv. Pacienți care se vor reevalua printr-un test de stimulare de GH în faza de tranziție: pacienti cu DGH izolat idiopatic , care au niveluri de IGF-1 seric normal- scăzute (între 0 și –2 SDS) sau scăzute (< –2 SDS) ; pacienți cu DGH idiopatic care asociază încă un deficit adenohipofizar; pacienți cu DGH izolat cu hipoplazie hipofizară sau neurohipofiza ectopică; istoric de iradiere craniană (la acesti pacienți –se are in vedere retestarea și mai târziu în timpul perioadei de tranzitie sau la vârsta adultă– daca dovedesc status de suficienta GH la prima testare fiind cunoscut că riscul de dezvoltare a DGH persistent după radioterapie este cu atât mai crescut cu cat dozele de radiații sunt mai mari și cu cât durata de timp de la terapie este mai mare. Atunci când sunt prezente si alte deficite hipofizare ele trebuie substituite adecvat înainte de retestare; La pacienții cu DGH izolat idiopatic - și IGF-1 seric ≥0 SDS , -retestarea și terapia cu rhGH nu sunt necesare; cu toate acestea, este rezonabil să se continue urmărirea pe termen lung în cazul în care dezvoltă DGH întârziat. Pot fi utilizate ca si teste de stimulare ale secreției GH : Testul la insulină ITT (folosind cut-off: GH = 5,0 ng/ml dar dacă testul este contraindicat sau nu este fezabil să fie efectuat se poate efectua Testul la Arginina + GHRH * ( folosind cut-off in funcție de IMC): IMC <25 kg/m 2 - GH<11 ng/ml ;IMC 25-30 kg/m 2 -GH <8 ng/ml; IMC >30 kg/ m 2 , GH<4 ng/ml) sau Testul la glucagon (folosind un cut-off GH de 3 ng/ml) sau Testul Macimorelină* (folosind un cut-off GH = 2,8 ng/ml). (* preparatele nu sunt înregistrate în România) În momentul întreruperii rhGH și reevaluării statusului axei GH-IGF1, pacientul trebuie să aibă si o evaluare completă care să includă: compoziția corporală, densitatea minerală osoasă, profilul lipidic și glucidic . Dacă DGH este confirmat și este reinstituita terapia rhGH in scop substitutiv - aceste examene trebuiesc efectuate periodic, așa cum este prezentat in sectiunea C. La reluarea terapiei cu rhGH la pacienții în tranziție, poate fi luată în considerare doza rhGH la 50% din doza utilizată în copilărie. Ulterior se poate trece la doza pentru persoanele de sub 30 ani respectiv 0,4-0,5 mg/zi. Nivelurile serice de IGF-1 trebuie monitorizate pentru a evita depășirea limitei superioare a intervalului normal (IGF-1 >2 SDS). Doza trebuie modificată în funcție de răspunsul clinic, nivelurile serice de IGF-1, efectele secundare și considerentele individuale ale pacientului .Pacientii vor fi monitorizati ca tineri adulti conform sectiunii C. ADULTI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
Introducere
Deficitul de hormon de creștere la adult (DGHA) este o entitate clinică bine conturată, important de diagnosticat datorita consecințelor sale. Astfel DGHA se poate asocia cu reducerea calității vieții, în special prin reducerea forței musculare și a capacității de efort, alterarea compoziției corporale (reducerea masei musculare și cresterea țesutului adipos), osteopenie/osteoporoza. Insă DGHA este de asemenea asociat cu insulinorezistența și alterarea factorilor de risc cardiovascular. Pe termen lung, este cunoscut faptul că pacienții cu hipopituitarism și deficit de GH au o prevalență crescută a bolilor cardiovasculare (Toogood A 2004) și a diabetului zaharat (Abs R 1999). In prezent, există studii care au arătat ca tratamentul cu hormon de creștere ameliorează insulinorezistența, factorii de risc cardiovascular și calitatea vieții.
Pacienții cu hipopituitarism și DGHA care primesc doar tratament convențional, fără tratament cu hormon de creștere, au o mortalitate crescută (Rosen T 1990, Tomlinson JW 2001, Bates AS 1996). Svensson a arătat într-un studiu prospectiv ca tratamentul cu GH timp de 3 ani s-a asociat cu o reducere a mortalității la rate similare cu populația generală (Svensson J 2004).
La nivel internațional, există protocol de tratament al deficitului de GH la adulți, elaborat în aprilie 1997 de GH Research Society (GRS), care a convenit pentru organizarea unui workshop international, care a formulat Ghidurile de Consens pentru Diagnosticul si Tratamentul Adultilor cu DGHA, ghiduri care au fost aprobate la nivel internațional de către autoritățile de sănătate și asociațiile profesionale.
Recomandările GRS au fost modificate dupa organizarea celui de-al doilea workshop, in 13-15 martie 2007, la Sydney Australia, unde au fost inglobate in ghiduri noutățile care au apărut în ultimii 10 ani (1).
Obiectivele terapiei stabilite în ghidul de consens(1)
Tratamentul cu GH la adulții cunoscuți cu DGH din copilărie și care au atins inălțimea finală Scopul tratamentului după oprirea creșterii liniare este acela de a dobândi dezvoltarea somatică completa incluzand acumularea de masă osoasă și masă musculară Terapia de substituție cu GH este bine să fie continuată la toti adulții tineri cu DGHA persistent după atingerea înălțimii finale Adolescenții cu DGH care refuză tratamentul trebuie sa fie atent monitorizați. Evidența unor anomalii ale compoziției corporale trebuie să fie un indicator puternic pentru reînceperea tratamentului cu GH, după o nouă discuție cu pacientul. Tratamentul cu GH la pacientii cu DGHA dobândit în viața adultă: îmbunătățire a compoziției corporale prezervării masei scheletale normalizarea factorilor de risc cardiovascular menținerea statusului IGF-1 nivel optim de funcționare fizică si psihologică CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU HORMON DE CRESTERE LA ADULT (DGHA) Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH (care necesită testarea prealabila pentru DGHA) Adulții cu DGH cu debut în copilarie care nu au beneficiat de initierea tratamentului substitutiv la inceputul perioadei de tranzitie; Pacienții cu semne și simptome de boala hipotalamo hipofizară Pacienții care au fost supuși radioterapiei craniene, terapiei chirurgicale sau antitumorale. La această categorie de pacienţi terapia cu somatropinum se va iniţia după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staţionar (în funcţie de diagnosticul etiologic şi de tipul terapiei aplicate) şi obligatoriu cu avizul scris al oncologului. Pacienții care au suferit leziuni cerebrale traumatice (LCT) sau hemoragie subarahnoidiană la care testarea pentru DGHA trebuie luată în calcul nu mai devreme de 12 luni de la producerea traumatismului. N.B. DGHA izolat, idiopatic care poate aparea de novo la adulți, mai ales odată cu înaintarea în vârstă, nu este recunoscut ca entitate cu indicație de terapie substitutivă cu rhGH . Testele diagnostice pentru DGHA IGF-1 +/- IGF BP3 Testul de toleranță la insulină (TTI) Testul la glucagon Testul la GHRH și arginină hidroclorid Testul GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP) Testul la macimorelin Ierarhizarea centrelor in care se poate efectua testarea: Screening –ul DGHA prin măsurarea IFG1 bazal poate fi făcută de orice medic specialist endocrinolog. Evaluarea completă pe baza protocolului prezent și completarea recomandărilor de tratament se va face doar în centrele universitare agreate, și anume în clinicile de endocrinologie din București, Cluj Napoca, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Sibiu, Craiova și Constanța Efectuarea testelor dinamice (Vezi anexa 5) TTI – testul recomandat; evaluează integritatea axei hipotalamo-hipofizare și are avantajul stimulării ACTH. Glucagon – alternativa potrivită pentru cazurile cand TTI este contraindicat sau când GHRH sau GHRP nu sunt disponibile GHRH+arginină hidroclorid – evaluează capacitatea secretorie maximală GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP) - evaluează capacitatea secretorie maximală Macimorelin - agonist sintetic al receptorului GH-relinei, cu administrare orală. aprobat de EMA pentru testarea rezervei de GH la adulți, Nota: 1. Pentru pacienții care au 3 sau mai mult de 3 deficiente ale hormonilor hipofizari deja în tratament de substituție și o concentrație serică a IGF-1 sub limita inferioară a normalului pentru vârsta și sex au probabilitate > de 97% de a avea DGHA, nu se efectueaza testele de stimulare Nota:2. Pacientii adulti tineri cu DGH cu debut în copilarie tratați cu rhGH pentru promovarea creșterii și ulterior cu terapie rhGH de substituție introdusă in perioada de tranzitie timpurie- conform sectiunii B- vor continua tratamentul fara retestare Nota:3.La celelalte categorii de pacienți, este suficient un singur test de stimulare pentru diagnosticul de DGHA. I.2.3. Valorile prag la testele de stimulare (cutoff) Pragul pentru diagnosticul DGHA variază în funcție de tipul testului ales Pentru TTI si testul cu glucagon , valoarea prag ( cutoff) pentru GH este < de 3 μg/l Pentru GHRH+arginina hidroclorid : IMC <25 kg/m 2 , GH<11 μg/l IMC 25-30 kg/m 2 , GH<8 μg/l IMC >30 kg/ m 2 , GH<4 μg/l Pentru Macimorelin valoarea prag (cutoff) pentru GH este < 2,8 μg/l (ng/dl) Testele de stimulare trebuie efectuate doar în unitățile specializate de boli endocrine, unde astfel de teste sunt realizate frecvent. Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internaţional acceptat (IRP IS 98/574) Standardul internațional aprobat de OMS pentru IGF-1 este 02/254 (ref 10). I.2.4. Limitările testelor de stimulare: Variabilitatea interindividuală in ceea ce privește răspunsul la teste TTI este contraindicat la pacienții cu cardiopatie ischemică, comițialitate Testele combinate explorează atât hipotalamusul cât și glanda pituitară, astfel încât DGHA determinată de o afecțiune hipotalamică să nu fie omisă TTI a demonstrat cea mai mare sensibilitate si specificitate în primii 5 ani dupa iradiere, fapt demonstrat de studiile cu pacienți tratați prin iradiere craniană TTI este necesar să fie efectuat și în cazul pacienților care au primit iradiere craniană, și la care nivelul GH după efectuarea testului GHRH + arginina este normal La pacientii cu iradiere craniana si la cei cu leziuni inflamatorii și infiltrative, DGHA poate apărea la câțiva ani după prima iradiere Arginina hidroclorid, Clonidina, L-DOPA nu sunt teste utilizate pentru adulți Markerii biochimici pentru acțiunea GH IGF-1 - valoare de screening bună pentru pacienții tineri < 40 de ani și BMI <25kg/m 2 cu evidență de hipopituitarism Un IGF-1 normal nu exclude un DGHA la orice vârstă Nivelurile de IGF-1 sunt dependente de mulți factori: La pacienții obezi, secretia de GH este suprimată, dar nivelul de IGF-1 este normal La pacienții subnutriți, IGF-1 este scăzut Nu există nici o altă alternativă superioaăa IGF-1, pentru a aprecia acțiunea GH Tratamentul pacienților adulți cu DGHA Scopul tratamentului de substituție cu GH este acela de a corecta anomaliile metabolice, funcționale sau psihologice asociate DGHA. Toți pacienții care au documentat DGHA sever sunt eligibili pentru terapia de substituție cu GH. Ghidurile pentru stabilirea dozei optime Secreția de GH este mai mare la pacienții tineri față de cei în vârstă și la femei comparativ cu barbații Doza inițială recomandată este mentionata in sectiunea IV la schema de tratament a adultilor cu deficit de GH Stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală nu este recomandată din cauza existenței unei mari variatii interindividuale in absorbție, în senzitivitatea la GH, și in lipsa unei dovezi clare ca administrarea unei doze de substituție mai mari este necesară pentru pacienții cu greutate corporală mai mare. Este recomandat ca GH să fie administrat seara la culcare pentru a mima secreția de GH din timpul nopții. Creșterea dozelor trebuie să fie graduală, individualizată și condusă in funcție de răspunsul clinic și biochimic apreciat prin dozarea IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămani, dupa orice modificare de doză Dozele recomandate pentru adolescenti in perioada de tranzitie sunt intermediare intre dozele necesare pentru perioada de crestere si cele necesare pentru adulti Interacțiunile hormonale Terapia cu hormoni sexuali Terapia de substituție cu steroizi sexuali trebuie să fie optimizată inainte de testarea GH sau inițierea terapiei de substituție cu GH Studierea interacțiunilor între terapia de substituție cu steroizi sexuali și acțiunea GH a demonstrat că estrogenii administrați pe cale orală diminuează acțiunea GH, conducând la necesitatea administrării unor doze mai mari de GH Este preferabil ca terapia de substituție cu estrogeni la pacientele cu hipopituitarism să fie administrată pe cale transdermică datorită interacțiunilor cu GH și necesitatea creșterii dozelor de GH Terapia de substituție cu hormoni sexuali după perioada normală de menopauză trebuie sa fie bazată pe recomandările normale pentru populația generală Orice modificare în regimul terapeutic estrogenic necesită o reevaluare a dozajului de GH Spre deosebire de terapia estrogenică, aceste considerente nu se aplică terapiei de substituție androgenice Terapia de substituție glucocorticoidă GH și IGF-1 influențează metabolismul glucocorticoizilor prin reglarea activitatii 11 ß hidroxisteroid dehidrogenazei, tip 1 (11 ß-HSD1), enzimă care convertește cortizonul inactiv în cortizol. Inițierea terapiei de substitutie cu GH poate demasca o insuficiență adrenală secundară la unii pacienți prin reducerea activității 11 ß-HSD1 La pacienții cu insuficiență adrenală centrală, inițierea terapiei cu GH poate necesita creșterea dozei de hidrocortizon Este necesară monitorizarea atentă a pacienților, în ceea ce privește greutatea, apetitul, sau dispoziția pentru evaluarea necesarului de glucocorticoizi și eventuala modificare a dozelor de glucocorticoizi Terapia de substituție tiroidiană Măsurarea TSH nu este de ajutor la pacienții cu hipopituitarism GH crește conversia periferică a tiroxinei in triiodotironină GH poate releva un hipotiroidism central preexistent, care este recunoscut printr-o scădere a nivelului seric fT4 sub limita normală La pacienții cu terapie de substituție tiroxinică, terapia cu GH poate necesita ajustarea dozelor de hormoni tiroidieni Monitorizarea eficientei Examinarea clinică atentă, precum monitorizarea greutății, înălțimii și indexului de masă corporală sunt necesare înainte de începerea terapiei Pentru monitorizarea răspunsului la terapia GH poate fi folosit ca parametru obiectiv compoziția corporală Compozitia corporala poate fi masurata prin antropometrie simpla (ca de exemplu: circumferința taliei, pliuri cutanate) sau prin bioimpedanța sau DXA. Recomandările internaționale acceptate privind circumferința taliei sunt cele definite de Federația Internațională a Diabetului și când vor fi disponibile, ghidurile naționale. Compoziția corporală trebuie sa fie evaluată cel putin o dată pe an. Beneficiul așteptat este de reducere a masei grase și îmbunătățirea procentului de masă slabă. DXA este folosită ca metodă sigură pentru evaluarea densității osoase (DMO) , un parametru important al terapiei de substituție cu GH. In primul an de tratament, densitatea osoasa minerală poate scădea din cauza remodelării osoase. DXA este recomandată sa fie efectuată la fiecare 2 ani. Dacă DMO măsurată prin DXA la inițierea tratamentului este redusă, la doi ani se va evalua necesitatea introducerii altor modalități terapeutice pentru afectarea osoasă. IGF-1 seric este un indicator al acțiunii hepatice GH și este cel mai util marker seric pentru titrarea dozei de GH. In cazul ajustării dozei, evaluarea trebuie sa fie efectuată nu mai devreme de 6 săptămâni dupa schimbarea dozei. Valorile IGF-1 trebuie să fie menținute sub limita superioară a normalului (pentru vârsta și sexul pacientului), inclusiv pentru acei pacienți care au DGHA dovedit și care prezintă valori ale IGF-1 normale. Dupa stabilirea dozei optime de tratament cu rhGH, monitorizarea eficienței si complianței la tratament se face prin evaluarea IGF1 seric la 6 luni. Pacienții cu hipopituitarism au un risc crescut de boala cardiovasculară . Nu există date care sa ateste efectele terapiei GH asupra evenimentelor cardiace. O meta-analiză de studii clinice controlate placebo a indicat o imbunatatire a unor markeri ca presiunea diastolica, masa totala de tesut adipos, LDL (low density lipoprotein), sau colesterol care a aparut odata cu terapia de substitutie cu GH. Pe langa măsurarea circumferinței taliei, acești markeri ai riscului cadiovascular trebuie monitorizați in fiecare an la toți pacienții. Obiectivele tratamentului cardiovascular pentru pacienții adulți cu DGHA trebuie sa fie asemănător cu cel adresat populației generale. Glicemia a jeun trebuie să fie monitorizată anual din cauza creșterii prevalenței obezității la acești pacienți. Calitatea vieții (QoL) la pacienții adulți cu DGHA este deteriorată: nivelele de energie, satisfacerea partenerului, zilele de boala. Chestionare specifice relaționate la afecțiune QoL trebuie să fie validate pentru fiecare țară. Siguranta terapiei cu rhGH Rezistenta la insulina Tratamentul cu GH este recunoscut ca o terapie sigură dacă standardele de tratament sunt urmate corect Terapia cu GH nu este asociată cu o creștere a incidenței diabetului zaharat de tip 1 sau 2. Poate crește rezistența la insulină si poate determina o inrăutățire a toleranței la glucoză. Indivizii predispuși către diabetul zaharat de tip 2, cum ar fi cei cu istoric familial pozitiv, obezi sau varstnici necesita o monitorizare atenta. Daca diabetul zaharat de tip 2 este diagnosticat, trebuie sa fie tratat similar cu oricare alt pacient cu aceasta afectiune, iar terapia de substitutie cu GH continuata. Recurenta tumorilor pituitare/hipotalamice Nu exista nicio dovada ca recurenta tumorilor hipotalamice sau pituitare este influentata de terapia de substitutie cu GH Inainte ca terapia de substitutie cu GH sa fie initiata, trebuie sa fie efectuată imagistica pituitară. Pacienții cu tumori reziduale trebuie sa fie monitorizați regulat Terapia cu substituție cu GH nu impune intensificarea urmăririi pacienților cu tumori hipofizare față de monitorizarea lor uzuală. Riscul de malignizare Nu există dovezi care sa ateste că terapia de substituție cu GH la pacienții adulți crește riscul malignizării de novo sau recurenței Terapia cu GH la copiii supraviețuitori ai tratamentului impotriva cancerului crește usor riscul relativ de a face o neoplazie secundară, dar la adulți nu sunt date comparabile Terapia cu GH trebuie oprită la oricare pacient cu neoplazie malignă activă până când aceasta este controlată Recomandările curente pentru prevenirea cancerului și depistării precoce in populația generala trebuie sa fie implementate Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH Evaluarea inițială: evaluarea clinica:circumferința taliei, inălțime, greutate, TA, IMC dozarea IGF-1 GH bazal și prin teste dinamice profilul hormonal hipofizar glicemia a jeun, HbA1C profilul lipidic hemoleucograma RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală DXA - +/- analiza compoziției corporale prin bioimpedanță sau DXA Evaluări intermediare pentru stabilirea dozei optime de tratament : dozare IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămani, pentru orice ajustare a dozei de rhGH. Evaluări la intervale de 6 luni : evaluarea clinica:circumferința taliei, inălțime, greutate, TA, IMC evaluarea efectelor adverse criterii antropometrice ( în perioada de tranziție) dozare IGF-1 glicemia a jeun, HbA1C hemoleucograma Evaluari anuale (suplimentar fata de evaluarea la 6 luni) profilul lipidic RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală Pacienții cu terapie de substituție tiroidiană, glucocorticoidă și gonadală necesită ajustări ale dozelor dupa începerea tratamentului de substituție cu GH analiza de masă corporală Evaluări la 2 ani (suplimentar fata de evaluarea anuală): DXA SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A ADULTILOR CU DGH Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la adulți. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate. Tratamentul de initiere: Vârsta < 30 ani: 0,4-0,5 mg/zi (vezi si sectiunea B) Vârsta 30-60 ani: 0,2-0,3 mg/zi Vârsta > 60 ani: 0,1-0,2 mg/zi Se recomanda doze mici de GH (0,1-0,2 mg/zi) la toți pacienții cu diabet sau care sunt susceptibili de intoleranță la glucoză. Intervalul de ajustare a dozelor: La 2 luni, se pot crește dozele cu 0,1-0,2 mg/zi bazate pe răspunsul clinic, valorile IGF-1, efecte adverse, precum si pe considerentele individuale ca intoleranta la glucoza. Intervale mai mari de timp precum și creșteri mici ale dozelor sunt necesare la pacienții in vârstă. Durata terapiei cu GH Daca beneficiile sunt atinse, tratamentul trebuie continuat, dar daca nu apar beneficii obiective dupa cel putin 2 ani de tratament, terapia cu GH trebuie intreruptă. Daca pacienții doresc intreruperea terapiei cu GH, dupa o perioada de 6 luni de pauza, reluarea terapiei trebuie luata in consideratie. Terapia cu GH necesita o judecată clinică serioasă și o atentă sinteză a multor variabile care trebuie să fie integrate cu expertiza specialiștilor endocrinologi cu experiență. Inainte ca terapia cu GH sa fie începută, clinicienii trebuie să ia in considerație monitorizarea semnelor clinice de DGHA, dozele optime pentru celelalte terapii de substituție cu alți hormoni care pot influența dozajul GH. Raspunsul la terapia GH este determinat de multe variabile ca vârsta, sex, adipozitate, sau medicația concomitentă. Exista o variabilitate mare individuală în ceea ce privește raspunsul la GH. Prescriptori: medici endocrinologi, după inițiere în centrele de referință. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei, vor monitoriza corectitudinea administrării şi complianţa între evaluări. Evaluarea anuală sub tratament se va face în centrele de referință sus menționate. Anexa Nr. 1 Teste de stimulare a secreţiei de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condiţiile disponibilităţii preparatului şi a absenţei contraindicaţiilor) Test Doza Metoda Orar recoltare (min) Observaţii Arginină hidrocloridă 5% 11 ml/kgc (0,5 g/Kgc) Administrare în perfuzie (soluţie salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 0-30-60-90 Atenţie la administrare la copii cu probleme hepatice, renale Prelungirea infuziei poate duce la iritaţie locală, flushing, greţuri, vărsături Arginină - GHRH*) Administrare în perfuzie (soluţie salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus 0-30-60-90- 120-150 Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor Greaţă, parestezii, afectarea gustului Glucagon 0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular Administrare nediluat 0-60-120-150- 180 Greţuri, vărsături, crampe abdominale Clonidina 0,15 mg/m 2 , maximum 0,25 mg - per os se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic 0-60-90-120 Nu la pacienţi cu afectare cardiacă Poate cauza slăbiciune, scădere TA sistolică cu 10 - 25 mmHG şi diastolică cu 5 - 15 mmHg În caz de hipotensiune persistentă şi simptomatică după aport hidric şi sodat per os se recomandă menţinerea clinostatismului, linie IV cu SF în ritm rapid, eventual inj i.v de hidrocortizon/dopamină Insulina 0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcţie de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate - se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic - se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic 0-15-30-45- 60-90 Risc de convulsii, comă hipoglicemică Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% faţă de valoarea iniţială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min GHRH - la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidraţi Hipoglicemia persistentă şi cu afectarea stării de conştientă se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v *) este indicat pentru testare doar în perioada de tranziţie Anexa Nr. 2 Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestaţională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68) GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - BĂIEŢI Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 33 + 0 1.13 1.95 33 + 1 1.17 1.99 33 + 2 1.21 2.03 33 + 3 1.25 2.07 33 + 4 1.29 2.11 33 + 5 1.33 2.15 33 + 6 1.37 2.18 35 + 0 1.40 2.22 34 + 1 1.44 2.26 34 + 2 1.48 2.29 34 + 3 1.51 2.33 34 + 4 1.55 2.36 34 + 5 1.58 2.40 34 + 6 1.62 2.43 35 + 0 1.65 2.47 35 + 1 1.69 2.50 35 + 2 1.72 2.53 35 + 3 1.75 2.57 35 + 4 1.78 2.60 35 + 5 1.82 2.63 35 + 6 1.85 2.66 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 36 + 0 1.88 2.69 36 + 1 1.91 2.72 36 + 2 1.94 2.75 36 + 3 1.97 2.78 36 + 4 2.00 2.81 36 + 5 2.03 2.84 36 + 6 2.06 2.87 37 + 0 2.08 2.89 37 + 1 2.11 2.92 37 + 2 2.14 2.95 37 + 3 2.17 2.97 37 + 4 2.19 3.00 37 + 5 2.22 3.03 37 + 6 2.24 3.05 38 + 0 2.27 3.08 38 + 1 2.29 3.10 38 + 2 2.32 3.12 38 + 3 2.34 3.15 38 + 4 2.37 3.17 38 + 5 2.39 3.19 38 + 6 2.41 3.22 39 + 0 2.43 3.24 39 + 1 2.46 3.26 39 + 2 2.48 3.28 39 + 3 2.50 3.30 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 39 + 4 2.52 3.32 39 + 5 2.54 3.34 39 + 6 2.56 3.36 40 + 0 2.58 3.38 40 + 1 2.60 3.40 40 + 2 2.62 3.42 40 + 3 2.64 3.44 40 + 4 2.66 3.46 40 + 5 2.68 3.48 40 + 6 2.70 3.49 41 + 0 2.71 3.51 41 + 1 2.73 3.53 41 + 2 2.75 3.55 41 + 3 2.76 3.56 41 + 4 2.78 3.58 41 + 5 2.80 3.59 41 + 6 2.81 3.61 42 + 0 2.83 3.62 42 + 1 2.84 3.64 42 + 2 2.86 3.65 42 + 3 2.87 3.67 42 + 4 2.88 3.68 42 + 5 2.90 3.69 42 + 6 2.91 3.71 LUNGIME NAŞTERE (cm) - BĂIEŢI Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 33 + 0 39.4 43.8 33 + 1 39.6 44.0 33 + 2 39.8 44.2 33 + 3 40.0 44.3 33 + 4 40.2 44.5 33 + 5 40.4 44.7 33 + 6 40.6 44.8 35 + 0 40.8 45.0 34 + 1 41.0 45.1 34 + 2 41.1 45.3 34 + 3 41.3 45.4 34 + 4 41.5 45.6 34 + 5 41.7 45.7 34 + 6 41.8 45.9 35 + 0 42.0 46.0 35 + 1 42.2 46.2 35 + 2 42.3 46.3 35 + 3 42.5 46.4 35 + 4 42.6 46.6 35 + 5 42.8 46.7 35 + 6 43.0 46.8 36 + 0 43.1 47.0 36 + 1 43.2 47.1 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 36 + 2 43.4 47.2 36 + 3 43.5 47.4 36 + 4 43.7 47.5 36 + 5 43.8 47.6 36 + 6 44.0 47.7 37 + 0 44.1 47.8 37 + 1 44.2 47.9 37 + 2 44.4 48.1 37 + 3 44.5 48.2 37 + 4 44.6 48.3 37 + 5 44.7 48.4 37 + 6 44.9 48.5 38 + 0 45.0 48.6 38 + 1 45.1 48.7 38 + 2 45.2 48.8 38 + 3 45.3 48.9 38 + 4 45.5 49.0 38 + 5 45.6 49.1 38 + 6 45.7 49.2 39 + 0 45.8 49.3 39 + 1 45.9 49.4 39 + 2 46.0 49.5 39 + 3 46.1 49.6 39 + 4 46.2 49.7 39 + 5 46.3 49.8 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 39 + 6 46.4 49.8 40 + 0 46.5 49.9 40 + 1 46.6 50.0 40 + 2 46.7 50.1 40 + 3 46.8 50.2 40 + 4 46.9 50.3 40 + 5 47.0 50.3 40 + 6 47.1 50.4 41 + 0 47.2 50.5 41 + 1 47.3 50.6 41 + 2 47.4 50.7 41 + 3 47.5 50.7 41 + 4 47.5 50.8 41 + 5 47.6 50.9 41 + 6 47.7 51.0 42 + 0 47.8 51.0 42 + 1 47.9 51.1 42 + 2 48.0 51.2 42 + 3 48.0 51.2 42 + 4 48.1 51.3 42 + 5 48.2 51.4 42 + 6 48.3 51.4 GREUTATE LA NAŞTERE (kg) - FETE Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 33 + 0 1.15 1.85 33 + 1 1.19 1.89 33 + 2 1.23 1.93 33 + 3 1.27 1.97 33 + 4 1.31 2.01 33 + 5 1.35 2.05 33 + 6 1.38 2.09 35 + 0 1.42 2.13 34 + 1 1.46 2.16 34 + 2 1.49 2.20 34 + 3 1.53 2.24 34 + 4 1.56 2.27 34 + 5 1.59 2.31 34 + 6 1.63 2.34 35 + 0 1.66 2.38 35 + 1 1.69 2.41 35 + 2 1.72 2.44 35 + 3 1.75 2.48 35 + 4 1.78 2.51 35 + 5 1.81 2.54 35 + 6 1.84 2.57 36 + 0 1.87 2.60 36 + 1 1.90 2.63 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 36 + 2 1.93 2.66 36 + 3 1.96 2.69 36 + 4 1.99 2.72 36 + 5 2.01 2.74 36 + 6 2.04 2.77 37 + 0 2.06 2.80 37 + 1 2.09 2.83 37 + 2 2.11 2.85 37 + 3 2.14 2.88 37 + 4 2.16 2.90 37 + 5 2.19 2.93 37 + 6 2.21 2.95 38 + 0 2.23 2.97 38 + 1 2.25 3.00 38 + 2 2.27 3.02 38 + 3 2.30 3.04 38 + 4 2.32 3.06 38 + 5 2.34 3.09 38 + 6 2.36 3.11 39 + 0 2.38 3.11 39 + 1 2.40 3.15 39 + 2 2.41 3.17 39 + 3 2.43 3.19 39 + 4 2.45 3.21 39 + 5 2.47 3.22 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 39 + 6 2.48 3.24 40 + 0 2.50 3.26 40 + 1 2.52 3.28 40 + 2 2.53 3.29 40 + 3 2.55 3.31 40 + 4 2.56 3.33 40 + 5 2.58 3.34 40 + 6 2.59 3.36 41 + 0 2.61 3.37 41 + 1 2.62 3.39 41 + 2 2.63 3.40 41 + 3 2.64 3.41 41 + 4 2.66 3.43 41 + 5 2.67 3.44 41 + 6 2.68 3.45 42 + 0 2.69 3.46 42 + 1 2.70 3.48 42 + 2 2.71 3.49 42 + 3 2.72 3.50 42 + 4 2.73 3.51 42 + 5 2.74 3.52 42 + 6 2.75 3.53 LUNGIME NAŞTERE (cm) - FETE Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 33 + 0 39.5 43.4 33 + 1 39.7 43.6 33 + 2 39.9 43.7 33 + 3 40.1 43.9 33 + 4 40.3 44.1 33 + 5 40.5 44.2 33 + 6 40.6 44.4 35 + 0 40.8 44.6 34 + 1 41.0 44.7 34 + 2 41.1 44.9 34 + 3 41.3 45.0 34 + 4 41.4 45.2 34 + 5 41.6 45.3 34 + 6 41.8 45.4 35 + 0 41.9 45.6 35 + 1 42.1 45.7 35 + 2 42.2 45.8 35 + 3 42.3 46.0 35 + 4 42.5 46.1 35 + 5 42.6 46.2 35 + 6 42.8 46.4 36 + 0 42.9 46.5 36 + 1 43.0 46.6 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 36 + 2 43.2 46.7 36 + 3 43.3 46.8 36 + 4 43.4 47.0 36 + 5 43.5 47.1 36 + 6 43.7 47.2 37 + 0 43.8 47.3 37 + 1 43.9 47.4 37 + 2 44.0 47.5 37 + 3 44.1 47.6 37 + 4 44.2 47.7 37 + 5 44.4 47.8 37 + 6 44.5 47.9 38 + 0 44.6 48.0 38 + 1 44.7 48.1 38 + 2 44.8 48.2 38 + 3 44.9 48.3 38 + 4 45.0 48.4 38 + 5 45.1 48.5 38 + 6 45.2 48.6 39 + 0 45.3 48.7 39 + 1 45.4 48.7 39 + 2 45.5 48.8 39 + 3 45.6 48.9 39 + 4 45.6 49.0 39 + 5 45.7 49.1 Vârsta gestaţională (săptămâni + zile) -2 0 39 + 6 45.8 49.2 40 + 0 45.9 49.2 40 + 1 46.0 49.3 40 + 2 46.1 49.4 40 + 3 46.2 49.5 40 + 4 46.2 49.5 40 + 5 46.3 49.6 40 + 6 46.4 49.7 41 + 0 46.5 49.8 41 + 1 46.6 49.8 41 + 2 46.6 49.9 41 + 3 46.7 50.0 41 + 4 46.8 50.0 41 + 5 46.8 50.1 41 + 6 46.9 50.2 42 + 0 47.0 50.2 42 + 1 47.1 50.3 42 + 2 47.1 50.3 42 + 3 47.2 50.4 42 + 4 47.3 50.5 42 + 5 47.3 50.5 42 + 6 47.4 50.6 Anexa Nr. 3 Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă şi macrocefalia relativă) Criteriu Clinic Definiţie Născut mic pentru vârsta gestaţională (greutate şi/sau lungime) < -2 DS pentru vârsta gestaţională Falimentul creşterii postnatale Talie la 24 ± 1 luni < -2 DS sau talie < -2 DS în urma taliei ţintă genetic Macrocefalie relativă la naştere Circumferinţa craniană la naştere > 1.5 DS deasupra greutăţii la naştere şi/sau lungimii exprimate în DS Frunte bombată Protruzia frunţii anterior de planul facial pe imaginea din profil în perioada micii copilării (1 - 3 ani) Asimetrie corporeală Diferenţa de lungime a membrelor > 0,5 cm sau asimetria braţelor Diferenţa de lungime a membrelor < 0,5 cm cu minim alte două părţi ale corpului asimetric (una neinteresând faţa) Tulburări de hrănire şi/sau IMC scăzut IMC < -2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sonde gastrice sau utilizarea ciproheptadinei pentru stimularea apetitului Anexa Nr. 4 Fete Vârs ta Medie (cm) DS (cm) Fete Vârs ta Medie (cm) DS (cm) Fete Vârs ta Medie (cm) DS (cm) Fete Vârs ta Medie (cm) 0 50.33 1.97 2 ani 8 luni 92.70 3.85 5 ani 4 luni 112.4 4 4.86 8 ani 128.33 1 lună 53.55 2.09 2 ani 9 luni 93.43 3.88 5 ani 5 luni 112.9 9 4.88 8 ani 1 lună 128.78 2 luni 56.78 2.22 2 ani 10 luni 94.16 3.92 5 ani 6 luni 113.5 4 4.90 8 ani 2 luni 129.23 3 luni 60.01 2.34 2 ani 11 luni 94.90 3.96 5 ani 7 luni 114.0 9 4.92 8 ani 3 luni 129.68 4 luni 62.25 2.38 3 ani 95.63 4.00 5 ani 8 luni 114.6 4 4.95 8 ani 4 luni 130.13 5 luni 64.49 2.42 3 ani 1 lună 96.27 4.04 5 ani 9 luni 115.1 9 4.97 8 ani 5 luni 130.58 6 luni 66.73 2.46 3 ani 2 luni 96.90 4.08 5 ani 10 luni 115.7 4 4.99 8 ani 6 luni 131.03 7 luni 68.20 2.51 3 ani 3 luni 97.54 4.12 5 ani 11 luni 116.2 9 5.01 8 ani 7 luni 131.47 8 luni 69.67 2.56 3 ani 4 luni 98.18 4.16 6 ani 116.8 4 5.04 8 ani 8 luni 131.92 9 luni 71.14 2.61 3 ani 5 luni 98.82 4.20 6 ani 1 lună 117.3 6 5.06 8 ani 9 luni 132.37 10 luni 72.42 2.66 3 ani 6 luni 99.45 4.24 6 ani 2 luni 117.8 7 5.09 8 ani 10 luni 132.82 11 luni 73.70 2.70 3 ani 7 luni 100.0 9 4.28 6 ani 3 luni 118.3 9 5.11 8 ani 11 luni 133.27 1 an 74.98 2.75 3 ani 8 luni 100.7 3 4.32 6 ani 4 luni 118.9 0 5.14 9 ani 133.72 1 an 1 lună 76.02 2.82 3 ani 9 luni 101.3 7 4.35 6 ani 5 luni 119.4 2 5.16 9 ani 1 lună 134.19 1 an 2 luni 77.06 2.90 3 ani 10 luni 102.0 0 4.39 6 ani 6 luni 119.9 3 5.19 9 ani 2 luni 134.67 1 an 3 luni 78.10 2.97 3 ani 11 luni 102.6 4 4.43 6 ani 7 luni 120.4 5 5.21 9 ani 3 luni 135.14 1 an 4 luni 79.13 3.04 4 ani 103.2 8 4.47 6 ani 8 luni 120.9 7 5.24 9 ani 4 luni 135.61 1 an 5 luni 80.17 3.11 4 ani 1 lună 103.8 6 4.50 6 ani 9 luni 121.4 8 5.26 9 ani 5 luni 136.09 1 an 6 luni 81.21 3.19 4 ani 2 luni 104.4 4 4.52 6 ani 10 luni 122.0 0 5.29 9 ani 6 luni 136.56 1 an 7 luni 82.15 3.24 4 ani 3 luni 105.0 2 4.55 6 ani 11 luni 122.5 1 5.31 9 ani 7 luni 137.04 1 an 8 luni 83.09 3.30 4 ani 4 luni 105.6 0 4.57 7 ani 123.0 3 5.34 9 ani 8 luni 137.51 1 an 9 luni 84.02 3.36 4 ani 5 luni 106.1 8 4.60 7 ani 1 lună 123.4 7 5.37 9 ani 9 luni 137.98 1 an 10 luni 84.96 3.41 4 ani 6 luni 106.7 6 4.62 7 ani 2 luni 123.9 1 5.39 9 ani 10 luni 138.46 1 an 11 luni 85.90 3.47 4 ani 7 luni 107.3 4 4.64 7 ani 3 luni 124.3 5 5.42 9 ani 11 luni 138.93 2 ani 86.83 3.53 4 ani 8 luni 107.9 2 4.67 7 ani 4 luni 124.8 0 5.45 10 ani 139.41 2 ani 1 lună 87.57 3.57 4 ani 9 luni 108.5 0 4.69 7 ani 5 luni 125.2 4 5.48 10 ani 1 lună 139.90 2 ani 2 luni 88.30 3.61 4 ani 10 luni 109.0 8 4.72 7 ani 6 luni 125.6 8 5.51 10 ani 2 luni 140.40 2 ani 3 luni 89.03 3.65 4 ani 11 luni 109.6 6 4.74 7 ani 7 luni 126.1 2 5.54 10 ani 3 luni 140.90 2 ani 4 luni 89.76 3.69 5 ani 110.2 4 4.77 7 ani 8 luni 126.5 7 5.57 10 ani 4 luni 141.40 2 ani 5 luni 90.50 3.73 5 ani 1 lună 110.7 9 4.79 7 ani 9 luni 127.0 1 5.60 10 ani 5 luni 141.90 2 ani 6 luni 91.23 3.77 5 ani 2 luni 111.3 4 4.81 7 ani 10 luni 127.4 5 5.63 10 ani 6 luni 142.39 2 ani 7 luni 91.96 3.81 5 ani 3 luni 111.8 9 4.84 7 ani 11 luni 127.8 9 5.66 10 ani 7 luni 142.89 Fete Vârs ta Medie (cm) DS (cm) Fete Vârs ta Medie (cm) DS (cm) Fete Vârs ta Medie (cm) DS (cm) 10 ani 8 luni 143.39 6.81 13 ani 4 luni 157.7 8 6.51 16 ani 163.1 5 5.83 10 ani 9 luni 143.89 6.85 13 ani 5 luni 158.0 7 6.47 16 ani 1 lună 163.2 0 5.83 10 ani 10 luni 144.38 6.89 13 ani 6 luni 158.3 6 6.43 16 ani 2 luni 163.2 4 5.83 10 ani 11 luni 144.88 6.93 13 ani 7 luni 158.6 5 6.38 16 ani 3 luni 163.2 9 5.82 11 ani 145.38 6.97 13 ani 8 luni 158.9 4 6.34 16 ani 4 luni 163.3 4 5.82 11 ani 1 lună 145.89 6.98 13 ani 9 luni 159.2 3 6.29 16 ani 5 luni 163.3 8 5.82 11 ani 2 luni 146.40 7.00 13 ani 10 luni 159.5 2 6.25 16 ani 6 luni 163.4 3 5.82 11 ani 3 luni 146.91 7.01 13 ani 11 luni 159.8 1 6.20 16 ani 7 luni 163.4 7 5.81 11 ani 4 luni 147.42 7.02 14 ani 160.1 0 6.16 16 ani 8 luni 163.5 2 5.81 11 ani 5 luni 147.93 7.03 14 ani 1 lună 160.2 6 6.14 16 ani 9 luni 163.5 7 5.81 11 ani 6 luni 148.44 7.04 14 ani 2 luni 160.4 3 6.13 16 ani 10 luni 163.6 1 5.80 11 ani 7 luni 148.95 7.05 14 ani 3 luni 160.5 9 6.11 16 ani 11 luni 163.6 6 5.80 11 ani 8 luni 149.45 7.06 14 ani 4 luni 160.7 6 6.09 17 ani 163.7 0 5.80 11 ani 9 luni 149.96 7.07 14 ani 5 luni 160.9 2 6.07 17 ani 1 lună 163.7 4 5.80 11 ani 10 luni 150.47 7.08 14 ani 6 luni 161.0 9 6.06 17 ani 2 luni 163.7 7 5.79 11 ani 11 luni 150.98 7.09 14 ani 7 luni 161.2 5 6.04 17 ani 3 luni 163.8 1 5.79 12 ani 151.49 7.11 14 ani 8 luni 161.4 2 6.02 17 ani 4 luni 163.8 4 5.79 12 ani 1 lună 151.92 7.07 14 ani 9 luni 161.5 8 6.00 17 ani 5 luni 163.8 8 5.79 12 ani 2 luni 152.35 7.04 14 ani 10 luni 161.7 5 5.99 17 ani 6 luni 163.9 1 5.79 12 ani 3 luni 152.77 7.00 14 ani 11 luni 161.9 1 5.97 17 ani 7 luni 163.9 5 5.79 12 ani 4 luni 153.20 6.97 15 ani 162.0 8 5.95 17 ani 8 luni 163.9 8 5.79 12 ani 5 luni 153.63 6.93 15 ani 1 lună 162.1 6 5.94 17 ani 9 luni 164.0 2 5.78 12 ani 6 luni 154.05 6.90 15 ani 2 luni 162.2 5 5.93 17 ani 10 luni 164.0 6 5.78 12 ani 7 luni 154.48 6.86 15 ani 3 luni 162.3 4 5.92 17 ani 11 luni 164.0 9 5.78 12 ani 8 luni 154.91 6.83 15 ani 4 luni 162.4 3 5.91 18 ani 164.1 3 5.78 12 ani 9 luni 155.33 6.80 15 ani 5 luni 162.5 2 5.90 12 ani 10 luni 155.76 6.76 15 ani 6 luni 162.6 1 5.89 12 ani 11 luni 156.19 6.73 15 ani 7 luni 162.7 0 5.88 13 ani 156.62 6.69 15 ani 8 luni 162.7 9 5.87 13 ani 1 lună 156.91 6.65 15 ani 9 luni 162.8 8 5.86 13 ani 2 luni 157.20 6.60 15 ani 10 luni 162.9 7 5.85 13 ani 3 luni 157.49 6.56 15 ani 11 luni 163.0 6 5.84 Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) 0 50.63 2.03 2 ani 8 luni 94.13 3.94 5 ani 4 luni 113.30 4.86 8 ani 129.5 1 5.64 1 lună 54.18 2.17 2 ani 9 luni 94.87 3.98 5 ani 5 luni 113.84 4.89 8 ani 1 lună 129.9 7 5.66 2 luni 57.73 2.30 2 ani 10 luni 95.62 4.02 5 ani 6 luni 114.39 4.92 8 ani 2 luni 130.4 3 5.68 3 luni 61.28 2.44 2 ani 11 luni 96.36 4.06 5 ani 7 luni 114.93 4.95 8 ani 3 luni 130.8 9 5.70 4 luni 63.57 2.46 3 ani 97.10 4.11 5 ani 8 luni 115.48 4.98 8 ani 4 luni 131.3 5 5.72 5 luni 65.86 2.48 3 ani 1 lună 97.70 4.14 5 ani 9 luni 116.03 5.01 8 ani 5 luni 131.8 0 5.75 6 luni 68.15 2.50 3 ani 2 luni 98.31 4.17 5 ani 10 luni 116.57 5.04 8 ani 6 luni 132.2 6 5.77 7 luni 69.65 2.54 3 ani 3 luni 98.91 4.20 5 ani 11 luni 117.12 5.07 8 ani 7 luni 132.7 2 5.79 8 luni 71.15 2.57 3 ani 4 luni 99.51 4.24 6 ani 117.66 5.09 8 ani 8 luni 133.1 8 5.81 9 luni 72.65 2.61 3 ani 5 luni 100.12 4.27 6 ani 1 lună 118.17 5.12 8 ani 9 luni 133.6 4 5.83 10 luni 73.93 2.68 3 ani 6 luni 100.72 4.30 6 ani 2 luni 118.68 5.14 8 ani 10 luni 134.1 0 5.85 11 luni 75.22 2.75 3 ani 7 luni 101.32 4.33 6 ani 3 luni 119.18 5.16 8 ani 11 luni 134.5 6 5.88 1 an 76.50 2.83 3 ani 8 luni 101.92 4.37 6 ani 4 luni 119.69 5.18 9 ani 135.0 2 5.90 1 an 1 lună 77.54 2.89 3 ani 9 luni 102.53 4.40 6 ani 5 luni 120.20 5.20 9 ani 1 lună 135.4 5 5.92 1 an 2 luni 78.58 2.96 3 ani 10 luni 103.13 4.43 6 ani 6 luni 120.70 5.23 9 ani 2 luni 135.8 8 5.94 1 an 3 luni 79.63 3.03 3 ani 11 luni 103.73 4.47 6 ani 7 luni 121.21 5.25 9 ani 3 luni 136.3 2 5.97 1 an 4 luni 80.67 3.09 4 ani 104.34 4.50 6 ani 8 luni 121.72 5.27 9 ani 4 luni 136.7 5 5.99 1 an 5 luni 81.71 3.16 4 ani 1 lună 104.90 4.52 6 ani 9 luni 122.22 5.29 9 ani 5 luni 137.1 8 6.02 1 an 6 luni 82.76 3.23 4 ani 2 luni 105.47 4.54 6 ani 10 luni 122.73 5.31 9 ani 6 luni 137.6 2 6.04 1 an 7 luni 83.66 3.29 4 ani 3 luni 106.03 4.56 6 ani 11 luni 123.24 5.34 9 ani 7 luni 138.0 5 6.07 1 an 8 luni 84.57 3.35 4 ani 4 luni 106.59 4.58 7 ani 123.74 5.36 9 ani 8 luni 138.4 8 6.09 1 an 9 luni 85.47 3.41 4 ani 5 luni 107.16 4.60 7 ani 1 lună 124.23 5.38 9 ani 9 luni 138.9 2 6.11 1 an 10 luni 86.38 3.48 4 ani 6 luni 107.72 4.62 7 ani 2 luni 124.71 5.41 9 ani 10 luni 139.3 5 6.14 1 an 11 luni 87.28 3.54 4 ani 7 luni 108.29 4.64 7 ani 3 luni 125.19 5.43 9 ani 11 luni 139.7 8 6.16 2 ani 88.19 3.60 4 ani 8 luni 108.85 4.66 7 ani 4 luni 125.67 5.45 10 ani 140.2 2 6.19 2 ani 1 lună 88.93 3.64 4 ani 9 luni 109.42 4.68 7 ani 5 luni 126.15 5.48 10 ani 1 lună 140.6 4 6.22 2 ani 2 luni 89.68 3.68 4 ani 10 luni 109.98 4.70 7 ani 6 luni 126.63 5.50 10 ani 2 luni 141.0 7 6.25 2 ani 3 luni 90.42 3.73 4 ani 11 luni 110.55 4.72 7 ani 7 luni 127.11 5.52 10 ani 3 luni 141.5 0 6.28 2 ani 4 luni 91.16 3.77 5 ani 111.11 4.74 7 ani 8 luni 127.59 5.55 10 ani 4 luni 141.9 3 6.31 2 ani 5 luni 91.90 3.81 5 ani 1 lună 111.66 4.77 7 ani 9 luni 128.07 5.57 10 ani 5 luni 142.3 5 6.34 2 ani 6 luni 92.65 3.85 5 ani 2 luni 112.20 4.80 7 ani 10 luni 128.55 5.59 10 ani 6 luni 142.7 8 6.37 2 ani 7 luni 93.39 3.89 5 ani 3 luni 112.75 4.83 7 ani 11 luni 129.03 5.62 10 ani 7 luni 143.2 1 6.40 Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) Băieţi Vârsta Medie (cm) DS (cm) 10 ani 8 luni 143.64 6.43 13 ani 4 luni 160.58 8.12 16 ani 174.77 7.06 10 ani 9 luni 144.0 6 6.46 13 ani 5 luni 161.19 8.15 16 ani 1 lună 174.90 7.03 10 ani 10 luni 144.4 9 6.49 13 ani 6 luni 161.80 8.17 16 ani 2 luni 175.03 6.99 10 ani 11 luni 144.9 2 6.52 13 ani 7 luni 162.41 8.19 16 ani 3 luni 175.17 6.96 11 ani 145.3 5 6.55 13 ani 8 luni 163.02 8.22 16 ani 4 luni 175.30 6.92 11 ani 1 lună 145.8 4 6.60 13 ani 9 luni 163.63 8.24 16 ani 5 luni 175.43 6.89 11 ani 2 luni 146.3 3 6.65 13 ani 10 luni 164.24 8.27 16 ani 6 luni 175.57 6.85 11 ani 3 luni 146.8 2 6.70 13 ani 11 luni 164.85 8.29 16 ani 7 luni 175.70 6.81 11 ani 4 luni 147.3 1 6.76 14 ani 165.46 8.32 16 ani 8 luni 175.83 6.78 11 ani 5 luni 147.8 0 6.81 14 ani 1 lună 165.95 8.28 16 ani 9 luni 175.97 6.74 11 ani 6 luni 148.2 9 6.86 14 ani 2 luni 166.44 8.24 16 ani 10 luni 176.10 6.71 11 ani 7 luni 148.7 9 6.91 14 ani 3 luni 166.93 8.20 16 ani 11 luni 176.23 6.67 11 ani 8 luni 149.2 8 6.96 14 ani 4 luni 167.41 8.16 17 ani 176.37 6.64 11 ani 9 luni 149.7 7 7.01 14 ani 5 luni 167.90 8.12 17 ani 1 lună 176.43 6.63 11 ani 10 luni 150.2 6 7.06 14 ani 6 luni 168.39 8.08 17 ani 2 luni 176.49 6.61 11 ani 11 luni 150.7 5 7.11 14 ani 7 luni 168.88 8.05 17 ani 3 luni 176.55 6.60 12 ani 151.2 4 7.16 14 ani 8 luni 169.37 8.01 17 ani 4 luni 176.62 6.59 12 ani 1 lună 151.8 2 7.23 14 ani 9 luni 169.86 7.97 17 ani 5 luni 176.68 6.58 12 ani 2 luni 152.3 9 7.31 14 ani 10 luni 170.35 7.93 17 ani 6 luni 176.74 6.57 12 ani 3 luni 152.9 7 7.38 14 ani 11 luni 170.84 7.89 17 ani 7 luni 176.81 6.56 12 ani 4 luni 153.5 4 7.45 15 ani 171.33 7.85 17 ani 8 luni 176.87 6.54 12 ani 5 luni 154.1 2 7.52 15 ani 1 lună 171.61 7.79 17 ani 9 luni 176.93 6.53 12 ani 6 luni 154.6 9 7.59 15 ani 2 luni 171.90 7.72 17 ani 10 luni 176.99 6.52 12 ani 7 luni 155.2 7 7.66 15 ani 3 luni 172.19 7.65 17 ani 11 luni 177.06 6.51 12 ani 8 luni 155.8 4 7.74 15 ani 4 luni 172.47 7.59 18 ani 177.12 6.50 12 ani 9 luni 156.4 2 7.81 15 ani 5 luni 172.76 7.52 12 ani 10 luni 156.9 9 7.88 15 ani 6 luni 173.05 7.46 12 ani 11 luni 157.5 7 7.95 15 ani 7 luni 173.33 7.39 13 ani 158.1 4 8.02 15 ani 8 luni 173.62 7.33 13 ani 1 lună 158.7 5 8.05 15 ani 9 luni 173.91 7.26 13 ani 2 luni 159.3 6 8.07 15 ani 10 luni 174.19 7.19 13 ani 3 luni 159.9 7 8.10 15 ani 11 luni 174.48 7.13 Anexa 5. Teste de stimulare a secreţiei de GH Test Doza Metoda Orar recoltare (min) Observaţii Arginină hidroclorid- GHRH Administrare în perfuzie (soluţie salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus 0-30-60-90-120- 150 Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor Greaţă, parestezii, afectarea gustului Glucagon 0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular Administrare nediluat 0-60-120-150- 180 Greţuri, vărsături, crampe abdominale Insulina 0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcţie de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate -se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic 0-15-30-45- 60- 90 Risc de convulsii, comă hipoglicemică Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% faţă de valoarea iniţială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH Hipoglicemia persistentă şi cu afectarea stării de conştientă se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v Macimorelin 0.5 mg/kgcorp Soluția orală se administrează în 30 de minute 30-45-60-90 Poate cauza disgeuzie. Se recomanda efectuarea EKG si întreruperea medicației ce poate determina prelungirea QT. Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min GHRH se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidraţi ” La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII Mielomul multiplu (MM) CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC În combinaţie cu daratumumab și dexametazonă, cu lenalidomidă şi dexametazonă, şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică. Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate CRITERII DE EXCLUDERE hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sarcină şi alaptarea DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE DOZA DE ADMINISTRAT se calculează pe suprafaţa corporală până la maxim 2,2 m 2 ; pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 m 2 vor primi doza calculată pentru 2,2 m 2 ; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%. Carfilzomibum în combinaţie cu daratumumab si cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . Se începe cu o doză de 20 mg/m 2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m 2 (maxim = 123 mg) Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/m 2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu Daratumumab: Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză fracţionată de 8 mg/kg în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii. Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab şi medicamente post-perfuzie pentru daratumumab Dexametazona: 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicităţi inacceptabile. Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomidă si cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . Se începe cu o doză de 20 mg/m 2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m 2 (maxim = 60 mg). * Alernativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/m 2 (maxim 123 mg) În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/m 2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează Lenalidomida: se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21 Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului Dexametazona: 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonă Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) . Se începe cu o doza de 20 mg/m 2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m 2 (maxim = 123 mg). *Alernativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/m 2 (maxim 154 mg) Dexametazona: 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratament complementar: Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală. Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul 1) Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. Hidratarea orala şi/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente. Toti pacienţii se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent in funcţie de: datele clinice nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului terapia concomitentă utilizată comorbidităţi MODIFICĂRI DE DOZĂ. Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice. Toxicitate hematologică Măsură recomandată - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 10 9 /l, se continuă cu aceeaşi doză > 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore - Dacă nivelul revine ≥ 10 x 10 9 /l şi/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeaşi doză anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu carfilzomib Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătăţirea funcţiei renale atinge un nivel în limita a 25% faţă de iniţial; se reiniţiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa după efectuarea dializei Alte tipuri de toxicitate nehematologică Măsură recomandată următoarea doză mai mică a Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10 9 /l (vezi pct. 4.4) Se întrerupe administrarea Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 10 9 /l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu carfilzomiba Neutropenie febrilă Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10 9 /l şi temperatura corporală măsurată la nivel bucal Se întrerupe administrarea Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul iniţial şi dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză Număr de trombocite < 10 x 10 9 /l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Se întrerupe administrarea Pentru scăderi ulterioare < 10 x 10 9 /l, se respectă recomandările Nivel al creatininei serice ≥ 2 × nivelul iniţial sau Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau clearance-ul creatininei scade ≤ 50% faţă de nivelul iniţial) sau necesitatea iniţierii dializei (vezi pct. 4.4) Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea funcţiei renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie administrată Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4) Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul iniţial Se are în vedere reiniţierea următorului tratament planificat cu Treptele de reducere a Carfilzomibum: Regim Doză de carfilzomib Prima reducere de doză A doua reducere de doză A treia reducere de doză Carfilzomibum + daratumumab + dexametazona 56 mg/m 2 45 mg/m 2 36 mg/m 2 27 mg/m 2 Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona 27 mg/m 2 20 mg/m 2 15 mg/m 2 - Carfilzomibum + lenalidomida + 56 mg/m 2 45 mg/m 2 36 mg/m 2 27 mg/m 2 a dexametazona (administrare săptămânală) Carfilzomibum + dexametazona 56 mg/m 2 45 mg/m 2 36 mg/m 2 27 mg/m 2 a Carfilzomibum + dexametazona (administrare săptămânală) 70 mg/m 2 56 mg/m 2 45 mg/m 2 36 mg/m 2 Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbata pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe. MONITORIZARE La iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): criteriile IMWG de evaluare a bolii examen clinic electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune) hemoleucograma completă coagulogramă probe hepatice (transaminaze, bilirubina) probe renale electroliti PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: afecţiuni cardiace pacienţii cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arteriala şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânănd sub strictă observaţie . riscul de insuficienţă cardiaca este mai mare la pacienţii peste 75 ani se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 si 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusa în funcţie de evaluarea risc/beneficiu nu se poate exclude prelungirea intervalului QT tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie toxicitate hepatica şi renala - evaluare iniţiala şi monitorizare ulterioara a probelor hepatice şi renală metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă REACTII ADVERSE: toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiaca; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arteriala toxicitate pulmonara: dispnee; hipertensiune pulmoara;infecţii toxicitatea renala: insuficienţă renală acută toxicitate hepatica toxicitate hematologica: trombocitopenie şi hemoragii evenimente tromboembolice venoase sindrom de liză tumorală reacţii alergice legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1): Tabel nr. 1 Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10- 5 CR imunofenotipic CR strict plus Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori) CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi :: 5% PC în MO VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore PR Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente. PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. PRESCRIPTORI Medici specialisti / primari hematologi Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM PUBERTATE PRECOCE Pubertatea precoce se definește prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe. Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar. Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab., 1997). Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH. La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare. Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH. Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă. Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel: Criterii clinice: a1. vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin; accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie; progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul; apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3 - 4 ml)/adrenarha la ambele sexe; talie superioară vârstei cronologice. a2. pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8 - 9 ani la sexul feminin şi respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu): au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic; sau asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni); sau asociază patologie neuropsihică; sau se estimează dezvoltarea de complicații/comorbidități la vârsta adultă Criterii paraclinice: vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an; test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/m 2 sc ≥ 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml) volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat; aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor); dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar şi care nu beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH). N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni) : Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de: vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin). Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin : Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune. Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienţii cu pubertate precoce adevărată Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de: Criterii clinice: vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important; gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni; gradul dezvoltării pubertare Tanner; talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică. Criterii paraclinice: nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil; diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană avans rapid al vârstei osoase. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni. Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele menţionate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate, ci şi de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal). Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg si se va administra intramuscular profund la 3 luni. Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice urmărite în monitorizarea pacienţilor din protocolul terapeutic cu triptorelin Evaluările şi reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitara cu paturi numit mai jos medic evaluator. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): La interval de 6 luni Criterii de eficacitate terapeutică: Criterii de control terapeutic optim: Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare Încetinirea procesului de maturizare osoasă LH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare Aspect involuat la ecografia utero-ovariană Îmbunătăţirea prognosticului de creştere Criterii de control terapeutic satisfăcător: Simptomatologie şi semne clinice controlate LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare Aspect involuat la ecografia utero-ovariană Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare): Simptomatologie evolutivă Avansarea vârstei osoase Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare Prognostic de creştere nefavorabil Procedura de monitorizare a terapiei: Iniţierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament. După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienţilor cu pubertate precoce (este suficient un singur criteriu) Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B; Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate; Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare; Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal. N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale taliei finale. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea medicală. ENDOMETRIOZA Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor pelvine. Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile). Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS): Stadiul I - Endometrioza minoră Stadiul II - Endometrioza uşoară Stadiul III - Endometrioza moderată Stadiul IV - Endometrioza severă Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH şi intrarea în repaus a ţesutului endometriozic. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină Criterii clinice În timpul menstruaţiei: flux menstrual abundent (menoragie) menstruaţie care durează mai mult de 8 zile dismenoree (menstruaţie dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruaţiei, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă mai multe zile şi pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale. Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nicio legătură cu ciclul menstrual): sângerări în afara menstruaţiei dureri declanşate de schimbare poziţiei dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii dureri în timpul actului sexual (dispareunie) probleme urinare Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză. Criterii paraclinice Examinarea ultrasonografica transvaginala și/sau RMN-ul cu protocol de endometrioza evidențiaza leziuni sugestive de endometrioza. Laparoscopia cu biopsie nu este obligatorie pentru stabilirea diagnosticului de endometrioză, investigatiile imagistice menționate și examenul clinic pot stabili diagnosticul. Schema de tratament cu triptorelină Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului. Administrarea dozei de 11.25 mg ca si tratament poate fi o optiune, iar tratamentul trebuie administrat pentru o perioada de cel puţin 3 luni dar fără a depăşi 6 luni ( se administreaza deci o fiola i.m., maximum doua fiole, a doua la 3 luni de la prima administrare). Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). Tratamentul cu triptorelină în endometrioză poate fi urmat 3 luni până la maxim 6 luni având în vedere reacțiile adverse ale tratamentului. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei. Prescriptori Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 286 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 287 cod (A16AX08): DCI TEDUGLUTIDUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 287 cod (A16AX08): DCI TEDUGLUTIDUM Teduglutida un analog al peptidei 2 asemănătoare glucagonului (GLP-2), obținut prin tehnologia ADN-ului recombinant pe celule de Escherichia coli . Indicaţia terapeutica Teduglutida este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste cu sindrom de intestin scurt (SIS). Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie. Criterii de includere in tratament: Pacienți cu vârsta de 1 an si peste cu sindrom de intestin scurt (SIS). Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie În cazul pacienților copii și adolescenți, înaintea inițierii tratamentului cu teduglutidă trebuie efectuată testarea hemoragiilor oculte în materiile fecale. În cazul pacienților adulți, înainte de inițierea terapiei cu teduglutidă trebuie efectuată o colonoscopie pentru evaluarea polipilor însoțită de înlăturarea acestora. Colonoscopia/sigmoidoscopia este obligatorie în caz de hemoragii inexplicabile în scaun. Pacienți cu sindrom de intestin scurt, după o perioadă de minim 6 luni de nutriție parenterală Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie inițiat doar sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea SIS. Initierea si monitorizarea trebuie sa fie efectuata doar dupa ce este rezonabil să se considere că pacientul este stabil în urma unei perioade de adaptare intestinală. Optimizarea și stabilizarea fluidelor administrate parenteral și suportului nutrițional trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului. Doze Copii și adolescenți (≥1 an) Doza recomandată de teduglutidă la copii și adolescenți (cu vârste între 1 an și 17 ani) este de 0,05 mg/kg corp, o dată pe zi. Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală la utilizarea flaconului cu concentrația de 1,25 mg si de 5 mg sunt prezentate în Tabelul 1. La pacienții cu o greutate corporală >20 kg, trebuie utilizat flaconul cu concentrația de 5 mg. Dacă se omite o doză, aceasta trebuie injectată cât mai curând posibil în ziua respectivă.. Tabelul 1 Greutate corporală Concentrația de 1,25 mg Volum de injecție 5-6 kg 0,10 ml 7-8 kg 0,14 ml 9-10 kg 0,18 ml 11-12 kg 0,22 ml 13-14 kg 0,26 ml 15-16 kg 0,30 ml 17-18 kg 0,34 ml 19 - 20 kg 0,38 ml >20 kg Utilizați flaconul cu concentrația de 5 mg Adulti (peste 18 ani) Doza recomandată de teduglutidă este de 0,05 mg/kg greutate corporală, administrată o dată pe zi. Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală sunt prezentate în Tabelul 2. Având în vedere heterogenitatea populației de pacienți care suferă de SIS, în cazul unor pacienți poate fi avută în vedere o scădere treptată, atent monitorizată, a dozei zilnice în vederea optimizării tolerabilității tratamentului. În cazul în care administrarea unei doze este omisă, aceasta trebuie injectată cât mai repede posibil în ziua respectivă. Pentru pacienții care au renunțat la nutriția parenterală, se recomandă continuarea tratamentului. Tabelul 2 Greutate corporală Concentrația de 5 mg Volum de injecție 38-41 kg 0,20 ml 42-45 kg 0,22 ml 46-49 kg 0,24 ml 50-53 kg 0,26 ml 54-57 kg 0,28 ml 58-61 kg 0,30 ml 62-65 kg 0,32 ml 66-69 kg 0,34 ml 70-73 kg 0,36 ml 74-77 kg 0,38 ml 78-81 kg 0,40 ml 82-85 kg 0,42 ml 86-89 kg 0,44 ml 90-93 kg 0,46 ml Mod de administrare: Soluția reconstituită trebuie administrată o dată pe zi prin injecție subcutanată, alternativ între cele 4 cadrane ale abdomenului. În cazul în care în urma injecției în abdomen se constată apariția durerii, a cicatrizării sau țesutul se întărește, injecția poate fi administrată și în coapsă. Teduglutida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau urmele reziduale de tetraciclină. Tumoră malignă activă sau suspectată. Pacienți cu antecedente de neoplazii ale tractului gastrointestinal, inclusiv ale sistemului hepatobiliar și ale pancreasului, în ultimii cinci ani. Pacienți cu enterită de radiație, sclerodermie, boală celiacă, refractară sau sprue tropical. Pacienți cu boală Crohn activă sau boli concomitente necontrolate. Pacienți cu imunosupresie intensivă. Evaluarea răspunsului şi durata tratamentului cu teduglutidă Evaluarea clinică realizată de către medic trebuie să țină seama de obiectivele individuale de tratament și preferințele pacientului. Tratamentul trebuie oprit dacă nu se obține o ameliorare generală a afecțiunii pacientului. Eficacitatea și siguranța la toți pacienții trebuie să fie atent monitorizată în mod continuu, în conformitate cu ghidurile clinice de tratament. Efectul tratamentului trebuie evaluat după 6 luni. La copiii cu vârsta sub doi ani, tratamentul trebuie evaluat după 12 săptămâni. Date limitate provenite din studiile clinice au evidențiat că este posibil ca unii pacienți să răspundă mai târziu la tratament (adică, cei la care este prezervată continuitatea colonului sau ileonul distal/terminal este încă prezent); dacă nu se obține ameliorarea generală după 12 luni de tratament, trebuie reconsiderată necesitatea continuării tratamentului. Medici prescriptori: Tratamentul se iniţiază de către medicul în specialitatea gastroenterologie,gastroenterologie pediatrica, pediatrie, medicină internă, terapie intensiva neonatala, anestezie si terapie intensivă. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 287 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 288 cod (B02AB02): DCI INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 288 cod (B02AB02): DCI INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA Indicaţii terapeutice: Inhibitor de alfa 1 proteinaza umana (IA1PU) este indicat ca tratament de întreținere, pentru a încetini progresia emfizemului la pacienți adulți diagnosticaṭi cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină sever (deficit de inhibitor al alfa1 proteinazei) și emfizem pulmonar: genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ Evaluarea și decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experienţă în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină. Diagnosticul deficienței AAT Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsină poate fi folosită ca punct de plecare atunci când clinic se suspectează un deficit de alfa-1 antitripsină, însă este insuficientă, fiind necesară întotdeauna o confirmare genotipică sau fenotipică. Genotiparea/ fenotiparea/ secvențierea genică confirmă diagnosticul de deficit de AAT și permit încadrarea în una din cele peste 120 de forme genetice. Nu toate genotipurile se pretează la tratament de augmentare, ci doar formele PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament Criterii de includere în tratament: Pacienți adulți cu vârsta >18 ani. Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsinei < 80 mg/dl. Pacienți cu boală pulmonară obstructivă cu VEMS ≤ 65%. Pacienti cu genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ Criterii de excludere: Deficiența de Imunoglobulină A (IgA) cu anticorpi cunoscuţi anti-IgA. Pacienti cu alte genotipuri decat PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienții produsului. Fumător activ (fumatul trebuie să se oprească cu cel puțin 6 luni înainte de ȋnceperea tratamentului). Noncomplianţă la terapia de augmentare. Tratament Doze şi mod de administrare: Primele 4-6 perfuzii trebuie administrate sub supravegherea unui cadru medical cu experienţă si într-un centru medical apt pentru intervenție promptă în caz de reacții de hipersensibilitate, inclusiv soc anafilactic sau alte evenimente legate de administrarea repetată de inhibitori ai proteinazei derivaţi din plasmă umană. Deoarece informațiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/ auto- administrare sunt limitate, este recomandată și administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (a se vedea capitolul V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare – subcapitolul c. Tratamentul la domiciliu / autoadministararea) Doza recomandată de IA1PU este de 60 mg/ kg administrată perfuzabil o dată pe săptămână. Produsul trebuie reconstituit, administrat și manipulat cu prudență, folosind tehnica aseptică pentru a menține sterilitatea produsului. Pulberea trebuie reconstituită cu ajutorul dispozitivului de transfer și a flaconului de 20 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) și filtrat în timpul administrării folosind un set de administrare intravenoasă cu un filtru adecvat pentru perfuzie. După reconstituire trebuie administrat numai intravenos prin perfuzie folosind o linie separată de perfuzie dedicată la o viteză de perfuzare de aproximativ 0,08 ml / kg corp / minut. Doza recomandată de 60 mg / kg corp va dura aproximativ 15 minute. Perioada de tratament IA1PU se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative sau în cazul în care medicul curant sau pacientul decid oprirea tratamentului. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Clorură de sodiu, Fosfat de sodiu monohidrat, Manitol) Pacienți cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuți împotriva IgA, datorită riscului de hipersensibilitate severă și reacții anafilactice. Atentionări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitatea (reconstituirea istoricului produsului administrat) Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, trebuie înregistrate obligatoriu numele și lotul produsului administrat. În Formularul de evaluare al pacientului - subcapitol Tratament actual (vezi Anexa 2). Viteza de perfuzare recomandată (prezentată la capitolul mod de administrare) trebuie respectată obligatoriu. Starea clinică a pacientului si semnele vitale, trebuie să fie monitorizate atent pe parcursul perfuziei, pentru primele 4-6 perfuzii. La apariţia oricărui eveniment, reacţii care ar putea fi legate de administrarea medicatiei, viteza de perfuzare trebuie scăzută sau administrarea trebuie oprită, după cum o cere starea clinică a pacientului. Dacă simptomele dispar imediat după oprire, perfuzia poate fi reluată la o viteză mai redusă, confortabilă pentru pacient. Hipersensibilitate Reacţii de hipersensibilitate pot sa apară, inclusiv la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane. IA1PU poate conține urme de IgA. Pacienții cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA și au un risc mai mare de a dezvolta reacții de hipersensibilitate și anafilactice severe. Reacţiile de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcţie severitatea reacţiei. În caz de șoc anafilactic trebuie administrat tratamentul medical de urgenţă. Tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) Informațiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu / auto- administrarea sunt limitate. Riscurile potenţiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea şi administrarea medicamentului, precum şi de tratamentul reacţiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate. Pacienţii trebuie informaţi despre primele semne ale reacţiilor de hipersensibilitate. Decizia dacă un pacient este potrivit pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare se ia de către medicul curant care va asigura instruirea adecvată. Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală. Deoarece informațiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/ auto- administrare sunt limitate, este recomandată și administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (vezi capitolul III.a. Doze și mod de admnistrare). Agenţi transmisibili Vaccinarea adecvată (hepatita A şi B), trebuie avută în vedere la pacienţii care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivaţi din plasmă umană. Fumatul Fumul de tutun este un factor important de risc pentru dezvoltarea şi progresia emfizemului. Se recomandă ferm întreruperea fumatului şi evitarea fumului de tutun din mediul ambiant. Conţinutul de sodiu - Informații pentru pacienții care necesită dietă hiposodată IA1PU 1000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 37 mg (1,6 mmoli) sodiu per flacon, echivalent cu 1,9% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult. 4000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă contine aproximativ 149 mg (6,5 mmoli) sodiu per flacon echivalentă cu 7,4% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult. 5000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 186 mg (8,1 mmoli) sodiu per flacon echivalent cu 9,3% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult. Interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiuni Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra funcţiei de reproducere, iar siguranţa utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puţin probabil ca acesta să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, IA1PU trebuie administrată cu precauţie la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă IA1PU /metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Excreţia în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IA1PU, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra fertilităţii, iar efectele sale asupra fertilităţii la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacţii adverse asupra fertilităţii atunci când este administrat în dozele recomandate. Monitorizarea tratamentului La inițierea tratamentului este recomandată o evaluare inițială care să cuprindă HRCT toracic, probe complexe respiratorii (în cazul în care aceasta nu este accesibilă se recomandă cel puțin spirometrie și DLCO), proba de efort (cel puțin test de mers 6 minute). Se va adăuga un istoric amănunțit al bolii, istoricul de fumat (fumatul activ contraindică terapia de augmentare), precum și istoric legat de vaccinare. Înainte de inițierea tratamentului se recomandă vaccinare pentru hepatita A și B. Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puțin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) și va consta în spirometrie, test de mers. Deși nu este apanajul secțiilor de pneumologie, evaluarea minuțioasă a funcției hepatice (cu analize de laborator și fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situația clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum și cu vaccinul pneumococic conjugat și neconjugat, conform recomandărilor în vigoare. Criterii pentru întreruperea tratamentului Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau a lipsei complianței. Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizării bolii (vezi paragraful monitorizare). Prescriptori Tratamentul va fi inițiat, continuat și urmărit de medici specialiști pneumologi. Evaluarea și decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experienţă în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină. Modalități de prescriere Medicul curant va întocmi un dosar care va contine următoarele informații: Istoricul pacientului – cu detalii asupra criteriilor de includere / excludere Confirmarea diagnosticului: valoarea plasmatică și genotipare, fenotipare sau secvențiere genică Raport CT Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLCO), teste de mers Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere; Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (anexa nr 1)*; Formular de evaluare a pacientului cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină (anexa nr 2) * Consimţământul informat este obligatoriu la iniţierea tratamentului. Consimţământul informat este obligatoriu şi în timpul tratamentului dacă pacientul este luat în evidența medicului curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. Anexa nr 1 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU DEFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINĂ Subsemnatul/Subsemnata…………………………………..…………. CNP…....……………..…… Domiciliat/ă în localitatea …………………….………….., Str…………………………….., nr ……...., bl……..…, sc …....., et …..…., ap ……….., sector/judeţ , telefon , având diagnosticul de declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane. Aţi fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu deficit de alfa-1 antitripsină . Aceasta este o boală cronică, genetică, caracterizată prin pierderea precoce a structurii pulmonare, cu apariția degradării precoce, a simptomelor respiratorii (tuse, respirație grea, infecții și agravări periodice), și a insuficienței respiratorii, mai ales la pacienții fumători sau la cei cu expunere semnificativă la noxe respiratorii. Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Pentru diagnosticul acestei boli este necesară testarea valorii plasmatice a alfa-1 antitripsinei, precum și genotiparea, fenotiparea sau secvențiere genică. Doar anumite variante genetice ale bolii pot beneficia de tratament specific. Pentru evaluarea bolii se folosesc adesea computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), testul de mers 6 minute. Există posibilitatea să aveți și boală de ficat asociată deficitului de alfa-1 antitripsină. În acest sens, evaluarea în secție de gastroenterologie este necesară pe parcursul bolii. Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Esențial pentru a încetini evoluția bolii este oprirea definitivă a fumatului, alte atitudini de dorit sunt vaccinarea antigripală, antipneumococică, antihepatită A și B, și antiSARS-CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, efectuarea constantă a efortului fizic în limita toleranței. Controalele medicale periodice (anual sau ori de câte ori aveți nevoie) sunt necesare, iar medicația inhalatorie este deseori recomandată și trebuie continuată. Dacă oxigenarea dumneavoastră ajunge la un nivel inacceptabil, medicul dumneavoastră poate considera necesar să vă suplimenteze nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever și poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar. Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa sau încetini declinul bolii , prelungi viața și imbunătăți calitatea vieții. Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoașteți riscurile și beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de “consimțământ exprimat în cunoștință de cauză”. Citiți cu atenție informațiile și discutați-le cu oricine doriți. Această persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Daca aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate. Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program. Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă că puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Daca alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru deficitul de alfa-1 antitripsină . Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate. Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui sa întrerupeți tratamentul: Tratamentul nu este eficient Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră Nu respectați instrucțiunile Rămâneți însărcinată Programul National este anulat Dacă hotărâți să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog. Tratamentul prescris prin acest program se numește inhibitor al alfa1 proteinazei umane. Denumirea comercială a medicamentul este Respreeza. Medicamentul se regăsește sub formă de pulbere, în flacoane de 1000, 4000 sau 5000 mg pulbere ce urmează să fie reconstituită cu 20 ml solvent. Tratamentul se administrează exclusiv prin perfuzie intravenoasă lentă, sub supraveghere medicală, iar frecvența administrării perfuziei este săptămânală. Cantitatea de pulbere care vi se va administra în cadrul unei perfuzii depinde de greutatea dumneavoastră corporală (60 mg/kg corp). Tratamentul acesta trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști pneumologi. Informațiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto- administrarea sunt limitate. Riscurile potenţiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto- administrarea) sunt legate de manipularea şi administrarea medicamentului, precum şi de tratamentul reacţiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate. Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală. Tratamentul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dacă tratamentul va fi considerat ineficient sau nu va putea fi tolerat, atunci tratamentul se oprește. Se contraindică acest medicament dacă aveți sub 18 ani, hipersensibilitate la inhibitorul alfa1 proteinazei umane, sau la oricare dintre excipienți, precum și la cei cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuți împotriva IgA. Nu veți primi acest medicament decât dacă ați oprit fumatul pentru o perioadă de cel puțin 6 luni și dacă veți susține sevrajul fumatului. Reacții adverse posibile: Hipersensibilitate Pot să apară reacţii de hipersensibilitate, inclusiv la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane. Medicația poate conține urme de IgA. Pacienții cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA și, prin urmare, au un risc mai mare de a dezvolta reacții de hipersensibilitate și anafilactice potențial severe. Reacţiile suspectate de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcţie de natura şi severitatea reacţiei. În caz de şoc, trebuie administrat tratamentul medical de urgenţă. Reacții adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10) pot fi: amețeală, durere de cap, respirație grea, greață. Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) sunt reacțiile de tip hipersensibilitate, erupții cutanate, bufeuri, amorțeli. Foarte rare (<1/10000) sunt: reacții anafilactice, durere toracică, febră, frison, transpirații excesive, mâncărimi ale pielii. Cu frecvenţă necunoscută s-au raportat: umflături la nivelul ochilor, buzelor, feței, durere la nivelul ganglionilor limfatici. Orice reacție adversă suspectată trebuie discutată cu medicul dumneavoastră curant, care poate decide (sau nu) oprirea tratamentului. Alte atenționări : Agenţi transmisibili Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening-ul donărilor individuale şi al rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici de infecţie şi includerea în procesul tehnologic a unor etape eficiente pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii agenţilor infecţioşi nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau celor nou-apărute, precum şi altor agenţi patogeni. Măsurile luate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate cum este virusul imuno-deficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC), precum şi pentru virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19. Vaccinarea adecvată (hepatita A şi B), trebuie avută în vedere la pacienţii care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivaţi din plasmă umană Sarcina Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra funcţiei de reproducere, iar siguranţa utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puţin probabil ca medicația să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, inhibitorul alfa1 proteinazei umane trebuie administrată cu precauţie la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă inhibitorului alfa1 proteinazei umane/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Excreţia în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu inhibitorului alfa1 proteinazei umane, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra fertilităţii, iar efectele sale asupra fertilităţii la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacţii adverse asupra fertilităţii atunci când este administrat în dozele recomandat Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puțin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) și va consta în spirometrie, test de mers. Deși nu este apanajul secțiilor de pneumologie, se recomandă evaluare minuțioasă a funcției hepatice (cu analize de laborator și fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situația clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum și cu vaccinul pneumococic conjugat și neconjugat, conform recomandărilor în vigoare. Am fost informat asupra importanței și consecințelor administrării acestei terapii. Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace. Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace. Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. Mă oblig sa anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta. Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic. Medicul specialist care a recomandat tratamentul ……………………………………………….......... Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului ……………………………………. Vă rugăm sa răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit: Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma? DA / NU Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament? DA / NU Sunteți de acord sa urmați acest tratament? DA / NU Ați înțeles ca reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, dispneea, amețeala, reacțiile alergice, precum cele de hipersensibilitate, anafilactice, urticarie) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului? DA / NU În cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr. ……………..…………….… Tel…………………………….. sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97 Email: adr@anm.ro Nume și prenume pacient …………..…………………………. Data …......……………… Semnătură pacient …………..…………………………............. Nume și prenume medic …..………..………………………….. Data ….……………....... Semnătură si parafa medic …..………..………………………… Anexa nr. 2 Formular de evaluare pacient cu modificare genetică DAAT ( Deficit de Alfa1 AntiTripsina) Din punct de vedere al istoricului, în cazul evaluării inițiale se va insista pe momentul diagnostic și antecedente. În cazul reevaluarilor, se va insista asupra modificărilor survenite de la ultima evaluare. Nume……………………………………..... Prenume……………..…....................................……… CNP……………………….……………… Număr de telefon…………………….……….. Număr de telefon 2 ………………………………… Adresa…………………………………………………………………………………………….…… Adresa e-mail……………………………………………………………. Genotip/fenotip identificat………………………………. Valoare plasmatică……………………… Data identificării………………………… Data ultimei evaluări: …………………………………… Vârsta primelor simptome și manifestarile ……………………………………………….…………………….…………………………………. ………………………………………………………….………….…………………….…………… ……….…………………….…………………….…………………….………………………… Diagnostice pulmonare cunoscute ………………………………………………………………………………..………….……………. ……..………………………………………..………………………………………………………… …………………………………..………………………………………………………………..…… ………………………..…………………………………………………………………………..…… ……………..………………………………………………………………………………………..… …..……………………………………………………………………………………………..……… ……………………………………………………………………………………..……………..…… …………………………………………………………………………..……………………..……… ………………………………………………………………..………………………………..……… ……………………………………………………..…………………………………………..……… …………………………………………..……………………………………………………..……… ………………………………..…………………………………………………………………..…… ……………………..……………………………………………………………………………..…… ……………………….…………………….…………………….…………………….……………… …….…………………….…………………….…………………….…………………….………...… ………….…………………….…………………….…………………….……………....................… Exacerbări în ultimul an: ………………..…………………….…………………….…………………………………………… …………………………………..…………………………………………………………………….. .………………………..……………………………………………………………………….……… ……………..……………………………………………………………………………………..…… …..……………………………………………………………………………………………..……… ……………………………………………………………………….…………………….……..…… ………….…………………….…………………….…………………….……………………........… Tratament actual RESPREEZA: INHIBITOR DE ALFA 1 PROTEINAZĂ UMANĂ Data administrării Număr lot produs administrat ……………..………………… …………..……………………………………………………………………………………………. ……………………... ……………………………………………………………………………………………..………… …………………………………………………………………………………..…………………… ………………………………………………………………………..……………………………… ……………………………………………………………..………………………………………… …………………………………………………..…………………………………………………… ………………………………………..……………………………………………………………… ……………………………..………………………………………………………………………… …………………..……………………………… Istoric fumat…………………………………………..……………….…… Număr PA………. Sevrat……………….. Istoric noxe ………………………………………………………………………………………………..……… …………………………….… …………………………………………………………………………..…………………….……… …………….…………………….…………… Istoricul afecțiunilor concomitente (inclusiv hepatice – se vor atașa analize și fibroscan) ……………………………………………………………………………………………………..… …………………………………………………………………………………………..…………… ………………………………………………………………………………..……………………… ……………………………………………………………………..………………………………… …………………………………………………………..…………………………………………… ………………………………………………..……………………………………………………… ……………………………………..………………………………………………………………… …………………………..…………………………………………………………………………… ………………..……………………………………………………………………………………… ……..……………………………………………………………………………………………..…… ……………….…………………….…………………….…………………….……………………. …………………….……………………………………………………………………………. Tratament concomitent ………………………………………………………………………………………………………… …………… ..……………………………………………………………………………………………..………… …………………………………………………………………………………..…………………… ………………………………………………………………………..……………………………… ……………………………………………………………..………………………………………… …………………………………………………..…………………………………………………… ………………………………………..……………………………………………………………… ……………………………..………………………………………………………………………… ………………………….…………………… …………………….…………………….…………………….…………………….………………… ….…………………….……………………. Simptome curente ……….………………………………………………………………………………………….…..… ……………………………………………………………………………..………………………..… …………………………………………………………………..…………………………………..… ………………………………………………………..……………………………………………..… Modificări clinice semnificative (BMI=……………………, SaO2=………….., AV=… ) ……..…………………………………………………………..……………………………………… .……………………………………………………………………………………...………………… …………………………………………………………………………..……………………..……… ………………………………………………………………..…………………………………..…… ……………………………………………………..……………………………………………..…… ………………………………………………..…………………….…………………….…………… ……….…………………….…………………….…………………….………………………........... Spirometrie (opțional pletismografie, tlco) (se vor atașa) ………………………………………………………………………………………………………… ……………………..………………………………………………………………………………..… ………..……………………………………………………………………………………………..… …………………………………………………………………………………………..………......... 6MWT (se va atașa) ……………………………………………………………………………………………..………..… ……………………………………....................................................................................................… ………………………………………..…………………….…………………….…………………… .…………………….…………………….….....................................................................................… CT toracic (se va atașa rezultatul) – doar pentru prima evaluare ………………………..……………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………..……………………………… ………………………..……………………………………………………………………………… ………..……………………………….………................................................................................... Gazometrie (dacă este necesară; în acest caz se va atașa) ………………………………………………………………………………………………………… ………..………………………………………..................................................................................… …………………………………………………..…………………………………………………..… ………………………....................................................................................………………………… CAT …………………. mMRC ……………......… Opționale (Analize/ecocardiografie/ CT/ecografie abdominală; se vor atașa) ……………………………………………………………………………………………………....… ……………………………………………………………………………………………..………..… …………………………………………………………………………………..…………………..… ………………………………………………………………………..……………………………..… ……………………………………………………………..………………………………………..… …………………………………………………..…………………………………………………..… ………………………………………..……………………………………………………………..… ……………………………..…………………….…………………….…………………….……...… Istoric vaccinal, cu data aproximativă a ultimei vaccinări: Antigripal……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………............................................................................................ Antipneumococic:………………………………………………………………………………...…… …………………………………..............................................................................................……….. Antihepatită A și B ………………………………………………………………………………………………........…… ………………………......................................................................................................................….. AntiSARS COV-2 ………………………………………………………………………………………………………… ………………………........................................................................................................................… Data Medic ” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 288 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 289 cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 289 cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUM Indicația terapeutică – Carcinom celular renal: TIVOZANIB este indicat în tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom renal (renal cell carcinoma RCC) în stadiu avansat și la pacienții adulți netratați anterior cu inhibitori ai căii VEGFR și mTOR, în caz de progresie a bolii după un tratament anterior cu citokine pentru RCC în stadiu avansat. Criterii de includere in tratament vârsta ≥ 18 ani diagnostic de carcinom renal non-urotelial, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile toate tipurile histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale) pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică): care nu au primit tratament sistemic anterior cu VEGFR si mTOR dupa tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2) status de performanță ECOG – 0, 1 sau 2 funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant) Criterii de excludere pacienți cu status de performanță > 2 tratament anterior cu inhibitori VEGFR sau mTOR pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant) pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți insuficienta hepatica severa Doza și mod de administrare: Doza recomandată de tivozanib este de 1340 micrograme o dată pe zi, timp de 21 zile, cu o pauză de 7 zile, pentru a efectua un ciclu de tratament complet de 4 săptămâni. Nu trebuie administrată mai mult de o doză de Tivozanib pe zi. Tivozanib trebuie administrat pe cale orală. Tivozanib poate fi luat cu sau fără alimente. Capsulele trebuie să fie înghițite întregi cu un pahar de apă și nu trebuie deschise. Nu se administreaza concomitent cu preparate din plante ce conțin sunătoare (Hypericum perforatum) Apariția unor reacții adverse poate impune întreruperea temporară și/sau scăderea dozei de tivozanib. În cazul omiterii unei doze, nu trebuie administrată o doză de substituție pentru a compensa doza uitată. Următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei. În cazul în care pacientul prezintă vărsături, nu trebuie să utilizeze o doză de substituție; următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei. În cazul în care este necesară reducerea dozei, doza de tivozanib poate fi scăzută la 890 micrograme o dată pe zi, cu schemă normală de tratament de 21 zile cu doză zilnică, urmată de o perioadă de pauză de 7 zile. Modificările recomandate ale dozei de Tivozanib în caz de apariție a reacțiilor adverse – se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă, precum si in cazul refuzul pacientului de a continua terapia. Monitorizarea tratamentului: Evaluare pre-terapeutica : Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT) Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină; electroliți) Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie) Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate in ultimele 3 luni) Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicității: Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare şi periodicitatea acestora Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, pana la : Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică) Efecte secundare (toxice) nerecuperate Decizia medicului Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Hipertensiune arterială În studiile clinice cu tivozanib, a apărut hipertensiune arterială (inclusiv hipertensiune arterială severă persistentă). La aproximativ o treime din pacienți, hipertensiunea arterială a apărut în primele 2 luni de tratament. Tensiunea arterială trebuie să fie controlată cu atenție înainte de inițierea tratamentului cu tivozanib. În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru hipertensiune arterială și tratați, dacă este necesar, cu medicamente anti-hipertensive, conform practicilor medicale standard. În caz de hipertensiune arterială persistentă, în ciuda tratamentului anti-hipertensiv, doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt și re-inițiat cu o doză mai mică după ce tensiunea arterială este controlată, conform evaluării clinice. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în cazurile de hipertensiune arterială severă persistentă, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă sau alte complicații ale hipertensiunii arteriale. Totuși, pacienții cărora li se administrează medicamente anti-hipertensive trebuie monitorizați pentru hipotensiune arterială atunci când tivozanibul este întrerupt temporar sau permanent. Evenimente tromboembolice arteriale În studiile clinice cu tivozanib, au apărut evenimente tromboembolice arteriale (ETA). Factorii de risc pentru ETA includ bolile maligne, vârsta > 65 ani, hipertensiune arterială, diabet zaharat, fumat, hipercolesterolemie și boală tromboembolică preexistentă. Tivozanib nu a fost studiat la pacienții care au prezentat un ETA în cele 6 luni anterioare inițierii studiului clinic. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă risc sau care au prezentat astfel de evenimente (cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral). Evenimente tromboembolice venoase În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase (ETV) incluzând embolia pulmonară și tromboza venoasă profundă. Factorii de risc pentru ETV includ intervenții chirurgicale majore, traume multiple, ETV preexistente, vârsta înaintată, obezitate, insuficiență cardiacă sau respiratorie și imobilitate prelungită. Tivozanib nu a fost studiat la pacienții care au prezentat un ETV în cele 6 luni anterioare inițierii studiului clinic. Decizia privind tratamentul, în special la pacienții care prezintă risc de ETV, trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc. Insuficiență cardiacă În studiile clinice cu tivozanib utilizat în monoterapie pentru tratarea pacienților cu CCR, a fost raportată insuficiență cardiacă. Semnele sau simptomele insuficienței cardiace trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu tivozanib. Abordarea evenimentelor de insuficiență cardiacă poate necesita întreruperea temporară sau permanentă a terapiei și/sau scăderea dozei de tivozanib, plus tratamentul cauzelor principale potențiale ale insuficienței cardiace, de exemplu hipertensiune arterială. Hemoragie În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente hemoragice. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă risc sau au antecedente de sângerare. În cazul în care orice sângerare necesită intervenție medicală, tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt temporar. Proteinurie Proteinuria a fost raportată în studiile clinice cu tivozanib. Se recomandă monitorizarea proteinuriei înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului. Pentru pacienții care prezintă proteinurie de grad 2 (> 1,0-3,4 g/24 ore) sau grad 3 (≥ 3,5 g/24 ore), doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar. În cazul în care pacienții dezvoltă proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic), tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent. Factorii de risc pentru proteinurie includ hipertensiunea arterială. Hepatotoxicitate În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST și bilirubinei. Majoritatea creșterilor valorilor serice ale AST și ALT nu au fost însoțite de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei. Valorile AST, ALT, bilirubinei și fosfatazei alcaline trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib, din cauza riscului potențial de hepatotoxicitate. Tivozanib nu se recomandă la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie tratați doar cu o capsulă de tivozanib de 1340 micrograme o dată la două zile, deoarece pot prezenta un risc crescut de reacții adverse din cauza expunerii mari induse de doza de 1340 micrograme administrată în fiecare zi. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează tivozanib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, cu monitorizarea atentă a tolerabilității. Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă În studiile clinice, un singur caz de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a fost confirmat după tratamentul cu tivozanib. SEPR este o tulburare neurologică ce se poate manifesta prin cefalee, convulsii, letargie, confuzie, orbire și alte tulburări de vedere și neurologice. Poate să apară hipertensiune arterială ușoară până la severă. Diagnosticul de SEPR se confirmă prin imagistică prin rezonanță mangetică (IRM). Tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent la pacienții ce prezintă semne sau simptome ale SEPR. Siguranța re-inițierii tratamentului cu tivozanib la pacienții cu antecedente de SEPR nu este cunoscută și trebuie utilizat numai cu prudență la acești pacienți. Prelungire a intervalului QT În studiile clinice cu tivozanib, a fost raportată prelungirea intervalului QT. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare. Se recomandă utilizarea tivozanibului cu prudență la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau alte afecțiuni cardiace pre- existente și la cei cărora li se administrează alte medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT. Se recomandă monitorizarea inițială și periodică a electrocardiogramelor și menținerea valorilor electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele normale. Perforație/fistulă gastrointestinală Se recomandă monitorizarea periodică a simptomelor de perforație sau fistulă gastrointestinală pe parcursul tratamentului cu tivozanib și utilizarea cu prudență a tivozanibului la pacienții cu risc de perforație sau fistulă GI. Complicații ale procesului de cicatrizare (vindecare a rănilor) Din motive de prudență, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu tivozanib la pacienții supuși unor proceduri chirugicale majore. Decizia de reluare a tratamentului cu tivozanib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a procesului adecvat de cicatrizare (vindecarea rănilor). Hipotiroidism În studiile clinice cu tivozanib, a fost raportat hipotiroidism. S-a observat că hipotiroidismul apare oricând în timpul tratamentului cu tivozanib, dezvoltându-se încă din primele două luni de la inițierea tratamentului. Factorii de risc pentru hipotiroidism includ antecedente de hipotiroidism și utilizarea medicamentelor anti-tiroidiene. Funcția tiroidei trebuie monitorizată înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib. Hipotiroidismul trebuie tratat conform practicilor medicale standard. Vârstnici Disfonia, diarea, oboseala, scăderea în greutate, scăderea apetitului alimentar și hipotiroidismul au apărut mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie conștienți că pacienții vârstnici pot prezenta risc crescut de reacții adverse. Tartrazină Capsulele Fotivda 890 micrograme conțin tartrazină (E102) care poate provoca reacții alergice. Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Fotivda, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale si de către medicii de familie desemnaţi.” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 289 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN Indicatia terapeutica Polatuzumab vedotin, în asociere cu bendamustină și rituximab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) recidivat/refractar, care nu sunt candidați pentru transplantul de celule stem hematopoietice. Criterii de includere Pacienții adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puțin un regim anterior de chimioterapie sistemică. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanta activa sau la excipientii din compozitia produsului; Infecţii active grave; Polatuzumab vedotin nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode contraceptive decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Tratament Se administreaza 6 cicluri de tratament cu polatuzumab vedotin in asociere cu rituximab si bendamustina. Fiecare ciclu de tratament dureaza 21 de zile. Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicația cu un antihistaminic și un antipiretic trebuie administrată pacienților înaintea administrării Polatuzumab vedotin. Doze recomandate: Polatuzumab vedotin administrat intravenos, in doza de 1,8 mg/kg , în ziua 2 a ciclului 1 și ziua 1 a ciclurilor 2-6; se recomandă să nu se depăşească doza de 240 mg/ciclu Rituximab administrat intravenos, in doză de 375 mg/m2 în ziua 1 a ciclurilor 1-6; Bendamustina administrat intravenos, in doză de 90 mg/m2zi, în zilele 2 și 3 ale ciclului 1 și în zilele 1 și 2 ale ciclurilor 2-6. Doze omise sau întârziate: Dacă ați omis o doză planificată de Polatuzumab vedotin, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, iar calendarul administrării trebuie ajustat astfel încât să se mențină un interval de 21 zile între doze. Modificări ale dozei: Viteza de perfuzie a Polatuzumab vedotin trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă o reacție la administrarea perfuziei. Polatuzumab vedotinPolatuzumab vedotin trebuie întrerupt imediat și definitiv dacă pacientul manifestă o reacție ce pune în pericol viața. Modificări ale dozei de Polatuzumab vedotin în cazul neuropatiei periferice (NP) Severitatea NP în Ziua 1 a oricărui ciclu Modificarea dozei Gradul 2-3 Întrerupeţi dozele de Polatuzumab vedotin până la ameliorarea la un grad ≤ 1. Dacă pacientul ajunge la un grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de Ziua 14, reîncepeți administrarea de Polatuzumab vedotin cu o doză redusă definitiv la 1,4 mg/kg. Dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei la 1,4 mg/kg, întrerupeți administrarea Polatuzumab vedotin. Dacă pacientul nu a ajuns la un grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de Ziua 14, întrerupeți administrarea Polatuzumab vedotin. Gradul 4 Întrerupeți administrarea Polatuzumab vedotin. Modificări ale dozei de Polatuzumab vedotin, bendamustină și rituximab în cazul mielosupresiei Severitatea mielosupresiei în Ziua 1 a oricărui ciclu Modificarea doze* Gradul 3-4 Neutropenie Întrerupeţi tot tratamentul până când valoarea ANC revine la > 1000/μl. Dacă valoarea ANC revine la > 1000/μl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere suplimentară a dozelor. Dacă valoarea ANC revine la > 1000/μl după Ziua 7: Gradul 3-4 Trombocitopenie Întrerupeţi tot tratamentul până când valoarea trombocitelor revine la >75000/μl. Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl μl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere a dozelor. Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl după Ziua 7: reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/m2 la 70 mg/m2 sau de la 70 mg/m2 la 50 mg/m2 . dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei de bendamustină la 50 mg/m2 , întrerupeți tot tratamentul. reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/m2 la 70 mg/m2 sau de la 70 mg/m2 la 50 mg/m2 . dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei de bendamustină la 50 mg/m2 , întrerupeți tot tratamentul. * În situația în care cauza primară este datorată limfomului, poate să nu fie necesară reducerea dozei de bendamustină. Modificări ale dozei în cazul reacţiilor legate de perfuzie Severitatea IRR în Ziua 1 a oricărui ciclu Modificarea dozei Gradul 1–3 IRR Întrerupeţi perfuzia de Polatuzumab vedotin şi administraţi tratament de susţinere. Pentru primul caz de wheezing grad 3, bronhospasm, sau urticarie generalizată, întrerupeţi permanent Polatuzumab vedotin. În cazul wheezing-ului sau urticariei de grad 2 recurente, sau pentru recurenţa oricăror simptome de grad 3, întrerupeţi permanent Polatuzumab vedotin. În caz contrar, la rezolvarea completă a simptomelor, perfuzia poate fi reluată la 50% din rata atinsă înainte de întrerupere. În absenţa reacţiilor asociate perfuziei, rata perfuziei poate crescută în trepte cu câte 50 mg/oră la fiecare 30 minute. Pentru următorul ciclu, administraţi în perfuzie Polatuzumab vedotin timp de 90 minute. Dacă nu apar reacţii legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate timp de 30 minute. Administraţi premedicaţie pentru toate ciclurile Grad 4 IRR Intrerupeţi perfuzia de Polatuzumab vedotin imediat. Administraţi tratament de susţinere. Întrerupeţi permanent Polatuzumab vedotin. Intreruperea tratamentului Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic Toxicitate inacceptabila Decizia pacientului Prescriptori Initierea si continuarea tratamentului se face de catre medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică.” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 290 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV) cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV) Indicaţii terapeutice: Pneumopatii interstițiale difuze – fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) la adulţi (cu excepția Fibrozei pulmonare idiopatice – Protocol terapeutic L014AE - C2-P6.20). Diagnostic: Pneumopatia interstițială difuză – fenotipul fibrozant progresiv reprezintă un grup divers de pneumopatii interstițiale difuze (PID) care au caracteristici similare din punct de vedere genetic, fiziopatologic și clinic și care sunt caracterizate de o evoluție fibrozantă, progresivă. Acest fenotip poate fi observat în numeroase subtipuri de PID: Pneumonita de hipersensibilitate – forma cronică, fibrozantă; Pneumopatie interstițială difuză – formă nespecifică idiopatică (iNSIP), fibrozantă; Pneumopatie interstițială neclasificabilă, fibrozantă; Pneumopatie interstițială difuză cu fenomene autoimune, fibrozantă; Sarcoidoza cu afectare interstițială pulmonară fibrozantă, progresivă; Colagenozele cu afectare interstițială difuză progresivă (de exemplu: poliartrita reumatoidă, boala mixtă de țesut conjunctiv, scleroza sistemică, polimiozită/dermatomiozită, sindrom Sjogren, sindrom antisintetazic, lupusul eritematos sistemic, etc.) Fibroza pulmonară familială și/sau genetică; Fibroelastoza pleuro-pulmonară; Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de medicamente; Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de expunerea profesională (silicoză, azbestoză, etc.); Alte tipuri de PID fibrozante. Diagnosticul de PID-FFP este susținut de următoarele: Simptome : de obicei pacienții acuză tuse seacă progresivă, dispnee progresivă de efort, toleranță scăzută la efort; Semne clinice : auscultația pulmonară poate pune în evidență raluri crepitante fine sau „in velcro”, anomalii articulare sau cutanate (în colagenoze), uneori hipocratism digital; Serologie : prezența autoanticorpilor circulanți poate susține un diagnostic de colagenoză; Radiologie : tomografia computerizată cu rezoluție înaltă (high resolution computed tomography, HRCT) poate evidenția leziuni de tip interstițial ce modifică arhitectura normală a plămȃnului: opacități de tip reticular, bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune cu sau fără leziuni de „fagure de miere” sau opacități de tip „geam mat”/condensare alveolară cu opacități de tip reticular și bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune suparaadăugate. Probele funcționale respiratorii : scăderea CVF cu raport VEMS/CVF normal sau crescut peste valoarea inferioară limită a normalului (lower limit normal, LLN), scăderea CPT, scăderea VR, scăderea factorului de transfer al CO (DLco). De obicei acestea se intălnesc în disfuncțiile ventilatorii de tip restrictiv; Proceduri suplimentare : lavajul bronhiolo-alveolar (LBA), ecografia endobronșică cu puncție- biopsie transbronșică ganglionară, biopsia pulmonară transbronșică, criobiopsia transbronșică sau biopsia pulmonară chirurgicală, testul de mers 6 minute, testul de efort cardio-pulmonar pot fi utilizate la nevoie în stabilirea unui diagnostic de certitudine. Discuția multidisciplinară reprezintă standardul de aur în diagnosticul PID-FFP. La aceasta participă medici specialiști pneumologi, reumatologi, radiologi și anatomo-patologi (după caz). Progresivitatea fibrozei poate fi evidențiată pe unul din următoarele: pe HRCT – progresia leziunilor de tip fibrotic în ultimele 3-24 luni însoțită de agravarea simptomelor respiratorii (de exemplu aprecierea gradului de dispnee pe scala mMRC - modified Medical Research Council) sau scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă; SAU scăderea CVF cu ≥ 10% din valoarea prezisă în ultimele 3-24 de luni; SAU scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă și agravarea simptomelor în ultimele 3-24 luni; SAU scăderea factorului de transfer cu ≥ 15% în ultimele 3-24 de luni; SAU testul de mers 6 minute cu scăderea distanței parcurse cu >50 metri în ultimele 3-24 luni SAU desaturarea semnificativă (cel putin 4%). Evaluarea progresivității PID-FFP va fi stabilită de medicul specialist pneumolog. In cazul colagenozelor sau pneumopatiei interstitiale difuze cu fenomene autoimune progresivitatea PID- FFP va fi stabilită împreună cu medicul reumatolog. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib (criteriul d. se aplică după caz): Adult (>18 ani); Diagnostic de pneumopatie interstițială difuză – fenotip fibrozant progresiv; Obiectivarea progresivității fibrozei; Răspunsul insuficient la tratamentul de primă linie (dacă acesta există sau este aplicabil), de exemplu: tratamentul cortizonic (singur sau în asociere cu imunosupresoare) în sarcoidoză; evitarea expunerii la agentul etiologic și tratament cortizonic în pneumonita de hipersensibilitate; tratamentul cortizonic/imunosupresor în colagenozele cu afectare interstițială pulmonară. Criterii de excludere: Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient. Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină Tratamentul cu nintedanibum : Doze : Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită. Durata tratamentului : Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum sau în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. Efecte secundare . Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări. Contraindicaţii : Hipersensibilitate la nintedanibum, excipienţi, arahide sau soia; Insuficienţa hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N); Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min); Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic; Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale; Accident vascular cerebral recent; Ischemie miocardică acută (dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea); Perforația gastrică sau intestinală (nu se permite reluarea tratamentului). Atenționări și precauții speciale pentru utilizare: Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung; Se oprește tratamentul cu nintedanibum înaintea oricarei intervenții chirurgicale și se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat; Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potential. Tratamentul cu nintedanibum poate fi asociat cu corticosteroizi, imunosupresoare sau alte tipuri de medicamente adaptate fiecărui pacient în parte. Monitorizarea tratamentului. Este obligaţia medicului curant. Ea constă în: Evaluare clinică şi biologică (transaminaze, bilirubină, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni; Evaluare funcțională respiratorie la 3-6 luni (minim spirometrie şi DLco); Evaluare imagistică - cel puţin o dată la 2 ani prin examen HRCT. Criterii pentru întreruperea tratamentului Oprirea tratamentului cu nintedanibum: Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei sau în cazul unui efect considerat insuficient. Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizarii PID-FFP (vezi paragraful monitorizare). Prescriptori Tratamentul va fi inițiat, continuat si monitorizat de medicii in specialitatea penumologie si reumatologie. Modalităţi de prescriere: Medicul curant va întocmi un dosar ce va consta în: Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere / excludere); Raportul HRCT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie; Raportul anatomo-patologic (dacă este cazul); Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco); Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere; Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (Anexa nr.1)*; Fișa pacientului cu PID-FFP (Anexa nr. 2). *Consimţământul informat este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. Anexa nr. 1 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU PNEUMOPATIE INTERSTIŢIALĂ DIFUZĂ – FENOTIP FIBROZANT PROGRESIV Subsemnatul/Subsemnata…………………………………..…………. CNP…....…………… Domiciliat/ă în localitatea …………………….………….., Str…………………………….., nr ……...., bl……..…, sc …....., et …..…., ap ……….., sector/judeţ , telefon , având diagnosticul de declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu Nintedanibum. Aţi fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu pneumopatie interstițială difuză – fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) . Aceasta este o boală cronică, caracterizată prin îngroşarea/cicatrizarea ţesutului pulmonar. Această îngroșare cuprinde pereții alveolelor, ceea ce îngreunează intrarea oxigenului în sânge. Oxigenul insuficient și plămânul modificat duc la respirație grea (la început mai ales la efort) și tuse seacă. Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Cele mai importante investigații sunt: computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo- capilară), gazometria, testul de mers 6 minute, bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar și chiar biopsia pulmonară (aceste investigații variază de la caz la caz). Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă in timp. Sunt lucruri pe care le poți face pentru a menține starea de bine: oprirea fumatului, vaccinarea antigripală, antipneumococică și antiSARS- CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, urmărirea saturației sângelui la domiciliu cu ajutorul unui dispozitiv numit pulsoximetru (se fixează pe deget și măsoară saturația oxigenului care ar trebui sa fie peste 90%). Dacă această saturație scade la valori la care medicul dumneavoastră consideră necesar, se poate suplimenta nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever si poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar. Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa declinul bolii și prelungi viața. Pentru a putea lua acest medicament trebuie sa cunoașteți riscurile si beneficiile pentru a putea lua o decizie in cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de “consimțământ exprimat in cunoștință de cauză”. Citiți cu atenție informațiile si discutați-le cu oricine doriți. Aceasta persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Daca aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate. Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program. Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă ca puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Daca alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru PID-FFP . Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate. Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui sa întrerupeți tratamentul: Tratamentul nu este eficient Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră Nu respectați instrucțiunile Rămâneți însărcinată Programul este anulat Dacă hotărați să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog. Tratamentul prescris prin acest program se numește Nintedanib. Denumirea comercială a medicamentul este Ofev. Este o capsulă gelatinoasă, moale, de culoarea piersicii cea de 100 mg și de culoare maro cea de 150 mg. Fiecare capsulă poate conține 100 mg și respectiv 150 mg de nintedanib. Tratamentul acesta trebuie inițiat si supravegheat de medici specialiști pneumologi sau reumatologi. Trebuie sa luați acest tratament conform instrucțiunilor și nu trebuie folosit la nimic altceva. Doza zilnică este de 150 mg de două ori pe zi. Dacă această doză nu este tolerata, se recomandă 100 mg de două ori pe zi. Nintedanibul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dozele pot fi ajustate sau oprite temporar pȃnă la dispariția reacției. Dacă tratamentul cu 100 mg de doua ori pe zi nu poate fi tolerat, atunci tratamentul se oprește. Capsulele trebuie luate cu alimente, înghițite întregi, cu apă si nu trebuie mestecate sau zdrobite. Se contraindică acest medicament daca aveți hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia. Reacții adverse posibile: Reacții găsitor-intestinale : greață, vărsături, diaree. Este importantă administrarea medicației împreuna cu alimentația. Personalul medical trebuie anunțat pentru scăderea dozelor sau oprirea momentană a medicației și reintroducerea ei după dispariția simptomelor. Afectarea funcției ficatului : în cazul creșterii valorilor enzimelor de citoliză hepatică (TGO, TGP), fosfataza alcalină, gama glutamiltransferaza cu sau fără creșterea valorii bilirubinei, trebuie anunțat medicul curant și acesta va lua decizia ajustării/opririi tratamentului conform recomandărilor. Dacă aveți insuficiență hepatică doza poate fi redusă sau nu poate fi luat deloc acest medicament, în funcție de decizia medicului. Datorită acestei posibile reacții adverse sunt necesare analize ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului și ulterior periodic. Hemoragia : administrarea acestui medicament se poate asocia cu un risc crescut de hemoragie. Trebuie sa anunțați medicul înainte de începerea tratamentului daca luați medicamente anticoagulante (pentru “subțierea sângelui”). Evenimente tromboembolice arteriale: Se impune prudență la administrarea medicamentului dacă aveți risc cardiovascular crescut. Se poate chiar întrerupe tratamentul dacă apar semne și simptome de ischemie miocardică acută: durere sau presiune la nivelul pieptului, durere la nivelul gȃtului, maxilarului, umărului, brațului, bătăi rapide ale inimii, respirație dificilă, greață, vărsături. Tromboembolie venoasă: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut. Anunțați medicul daca aveți durere, umflare, înroșire, senzație de căldura la nivelul unui membru. Perforații găsitor-intestinale: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut de perforație gastro-intestinală. Anunțați medicul dacă ați avut o intervenție chirurgicală recentă în zona abdominală, medicamentul trebuie administrat la peste o lună. De asemenea trebuia anunțat medicul în caz de durere severă la nivelul abdomenului, febră, vărsături, rigiditate abdominală. Hipertensiune arterială: deoarece acest medicament poate creşte tensiunea arterială, se recomandă măsurarea tensiunii arteriale periodic. De asemenea se impune prudență dacă aveți intervalul QTc prelungit. Complicații ale vindecării plăgilor: din cauza mecanismului de acțiune al medicamenului, vindecarea plăgilor poate fi afectată. Reacții alergice: anunțați medicul daca aveți alergie cunoscută la soia sau arahide. Alte atenționări : Ǧ Poate provoca afectare fetală la om. Dacă sunteți femeie la vârsta fertilă, trebuie sa evitați să rămâneți însărcinată pe perioada tratamentului prin măsuri contraceptive adecvate (inclusiv metode contraceptive de barieră, deoarece nu a fost investigat efectul nintedanibului asupra eficacității contraceptivelor orale); Ǧ Are influență mică asupra capacitații de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de aceea se recomandă prudență; Ǧ Ar putea produce trombocitopenie; Ǧ Poate interacționa cu alte medicamente: ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc. Trebuie anunțat medicul în cazul administrării altor medicamente. Monitorizarea tratamentului se va efectua : Ǧ Examen clinic și analize de sânge periodic conform indicațiilor; Ǧ Probe funcționale respiratorii la interval de 3-6 luni; Ǧ Computer tomograf de înalta rezoluție cel puțin o dată la 2 ani. Am fost informat asupra importaței și consecințelor administrării acestei terapii. Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace. Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace. Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. Mă oblig sa anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta (ex ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc). Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ………………………………………………….................................……………... Unitatea sanitara unde se desfășoară monitorizarea: tratamentului……………………………………............................................……. Va rugam sa răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit: Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma? DA / NU Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament? DA / NU Sunteți de acord sa urmați acest tratament? DA / NU Ați înțeles ca reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, oboseala, anorexia, durerile abdominale, fenomenele trombocite) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului? DA / NU În cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr ……………..…………….......… Tel……………………………. sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97 Email: adr@anm.ro Nume și prenume pacient …………..……………………….… Data …………......……… Semnatură pacient …………..…………………………............ Nume și prenume medic …..………..…………………………. Data ….……….........…… Semnatură medic …..………..…………………………............. Anexa nr. 2 Fișa Pacientului cu Pneumopatie Interstițială Difuză – Fenotip Fibrozant Progresiv I Me-d i cati-e CIJJ potem1lial lloxic pulmGl!lar? amroooml.la, br,.s!llifrm, cic'Jofr]sfemfda, m et atr e xm , f5C, aspirina , suroril e d e mi1r, penrci farnir.ia, nitraftm:mtoin, sr,fţfilalazina , stot ir.i e , droguri {flttp , :ffiwww.p,aeumotox.romJ □ N u I Me-d i camemte fo l o s lt e pe t e-rmem lu ng: O a                                         Durata:            Nu I Noxe respiratoli i i   /    /         _      /    /       _ □ Ex-tumator pactlete-a111 datas'top D F u m a t o act i v data s t art N[ciodam l ls tormc nat ! Istoric. · fumat i noxe r esp i rator i i i I medkatie Pneuf'lliil oa l ! erge : 11 i I Prof esia                                                           H OBB Y:                                    Locuinta ( i n care au apal'lll1 si!il p tome l e ): □ nmc - . □ i n u m ::la t i i, □ sera de florii , , □ ba i e c , u cadia , □ perd e a de dus. , , aer 00 11 . dit i o n a t , □ 111 eb u l i zai t o r , pis i ca , □ pe m e,ft p i ' l o t e ou puf Pasari: surnteti cresc.alo r   , aveH co rn tact , ocaziona l l   , a li o b se rvat s i mpb:rne i n contact cu pasa:ri l e sa u c u rand dupa?   ( p cm .J m11 b e i , ca n a ri , papaga ri , g - 11 - , rat e , c , uirca 11 - e t ,c ) PROFESI I I.J N l E: te xt i l e _. f a: n     , f ab ri ca r ea b ra n ze i      , c re s cator [1Ja :sa ri , o:resc:a'o r a n i:m ale    . p i e lla ri eita!baca ri e _. Cl'U[IJ e r cSJrie-    , s ti c r i e _. , g ra d i n arit cu i n se c i' d liel[Pe s ti c i d e     . oorate i e     . p re l u c ra r ea m u: I i , b . l'i oteel3Jsau a rh r. a      □ Machine operator's fung , □ cufegator d e ciupe r ci , en:z.yrneldeter,genţ f ucrator in maff , □ vin mcafie ,(mu cega i de strugu ri) , □ so a roci de f:aoorator, □ scoici. Ocazional: □ ootoooterapie , □ sauna , □ CTWJ)ost Sern l l ogi-e p neu m ot1ite (A! l -ergeni l l gG-Speci 1 ce) , , t e: P l amanul ore.scatrn"i l l or de pasa r i : : Pro - ia.e s er ke p ne s !i id e jectiii de- : o pBlll.5 i , o po:rmnb e ' I , o Jlilgru! P l amanul f errniem ' I ui: □ M i_ cropo l:y s:poni fa m, □ The-r.mo2:c.tinom:yce,c.;; 1' ,ulgaris Asp,21giillus fimuigarus D D:ilm3.toplll!ig: 1Jide s . ae , □ D = to p hagoid .;; p tE!irOD.) f55 i m us , □ Fuagj ames ; ;;, c □ Oadosporilllllll heroaru.m., Sm ch y lb o try .;; atr:a, Candida i l b i c . - □ _ 1\.'E t emaril!i l!ilt = t a Alti a l ergem ' i :                                2 LabolfatOlf Oreatinima:                                                           Alte : :                                      HILG :                                              POR : : V . SH : Marke r i l m 11111,o l l og i i ci ACS - efectua t IRez ul l tat , e ffte o epn:o r soJu'b i I I L2 □ ( S a rm i dm ai l □ Ac alilti MB gl @rnenlrara □ □ ( G ooc:lp as:li: u re l C l :C [ a ctivitate bo l i a uto i mmu n e l Anti 6MCSF l !Pm te i r m 2a ah1e o la r ai l Ac. c - ANCA I Wege n er l Ac p.-AN:CA ( Oiu Strawis.s , PA MI Facto r r eUlinatoid IA! R I Ac -a n ti 00P ( ARI □ ANA d e pistaj I I IF I □ IPTofi l ANA 1 . l m u oob l '. m l □ 1 Ul11RJ."" 1 !"P lS m : (boala mizrtai ) m : (LES) 1 SS -A , (Ro , • • (S j , ogi-ea,, LES ) 1 Ro:!-_ 1 SS -B (L : (S j ogrea,, LE S) 1 S d- O: (S elerodemue ) I P :11/'Sd: (Sc leroootmie Poliwi ta/l)em:i:a t -OJlli.cmta ) JiD-1 : ( 11:mato.mio'Zlii p tai ) CeotJ·omer : (C RE S'IJ [ ] JP'CNA : (IES ) , d DNA : (LE S) nudem.om : (LES ) biston , e : ( I ES i:ndos medie.runentru ) pt 'O , ei:nai P - ribo!llomafa: ( L ES ) .I\MA.-i\ll IPTo'lil M i ozita □ ( po l ' i m i mil@ / d'.enm7atom c olit a i/ s i nd r om a n t is i metare 3 R:adiog rafie Tor.ace Data 5fectu0rit Opacitati retiru l arie bila Procese • de c.o.nd:ensa:re G: ea mmaf Dist , ri utie/ L. ocali re: Obse.rwlii: ral D MacliOllOdLllr i D Pleurezie D Pneurnoro r ax Mreronoou l i Adenqpa t i i lil.il'ar.e { J CTlorace , da I n u r:etic u la r; LI I da / m .1 · - fag ur e · d e m i ere ± ' b<J-ol\5 - _clazii cfe :traci.iu n e da / n u Paltern da / n u HRCT IJ I • p-.os.ib □ Na:n - lJ I P - d 1 s " butie pireda m rna t su:bp e:urala s i !baza l a - afJs , e :nla caracieris.tk:i!or n.o:n lJ I P da / n u · - an:o m sr de • ip r etic u la r · da / n u - d s · " butie p e cfa m rna t sub p'J e u:rala s i !b aza l a da / n u · - afJ :nra , caraote r istici r mm ! P da I n u - dls · l:Juti e p r eda m mant i n :z:on e [Pt1 t mo ere m i oci l sa.1.1 sLip.e r ioa.re ) da J n u · - , cfi s " b-1.Jtle p r , edo m mant perlb r , 011 • o vaseuiam da I m .1 - ancme r grou:n.d-glass e >: te s ilv e f > . anoma ile r e · cu r a r e da i n u - m i cro od'uli dis e m i na · ( pred:om i n.an r.n kl - supeoo ri} da J m .1 - c:his.te i n d iw d\J;a J e { m u 'l tiple . la dis.tantBJ de zo:ne , de fai:i r e d e m iere l te1al . > d e 3 D'b 1 lobi □ NS:I P l( Dce I .a r J Dfibro - ) □ . [ P □ RB Boala m1.J[tic n is1ica □ : C ir azy awig Ad . e.nopati i m e diasmia □ OP oz.aie [li □ D Al pa tte; m Descrie r e: hlRCl'? □ da ( sec liuni sub 2 rrm) □ n u Data efectu.ari t I V o l u m i ns ti l a t             Vol u m recuperat      NI i" _ Ce l u e     _ X 1 l 0E, Mac r mage ' % ,   ' % ,   _ Li rnD C i t e CD4/C08 % , Eo i n o fi l '. e Nl eutrofi l e ---- % , S i d:e r orage            crn % ,          Alte : .                                             &:or G0L!D E : DO □ 1 02 3 04 C: onolu z ii : : Lavaj bronh i : o!llo - alveol a r Datai efem u ari i i : I I Biopsie · D neefectuata , : D r efuzu l ! p a ci ent u u i □ boa l lafoarte serera □ c.om mb i :d i' t a li D ooa l la u roara/s ta b i l!a (n u j u slffi ca bi ops i a ) D 11 u este 11 ecesara ,( ditag rn os ti c ev iâ e:rnt ) , a l t mot ir v:                                                                                                            D ete-ctuata: D01:a efe d u rui i : : I TRA!NSBRON J SICA : : D PLILMONAR.A. C:RJIOB I OPS 1 1 E M IE D: I AS f l N O SCOP I E B I OPS I E P ' I.Jl l lM(]N:A I RACIIHIR!I.JR.GICAL.A IHISTOLUGIE: D A DE NI OPA T I E D 58 US 6 DIAG I NOSlllO !ll L stab iili t 1 p r i n C ONlSBN I S: : Gradu l cle co11fidenta : Diagnost ic e • , d i ferentale · : Comportamenrul cli 1 11ic al bol l i i i : □ Re v ers i b-la, a ulolim i t anra , D Re v ers i b i l a c u ri sc de pr;og r es 1 e st a b i ii za r e Stab i l a cu afecta r e rezid u a l a P rogr es i v a , i r e v ers i bil a cu po t en ti a l p en t ru D Progres i va, i ne v ers i b -l a sulb trata m e nt Recomanda r i i : l 1 m,esti'ga ti i Sl!Jl\l) li m , entare : Mon i t o r i z , are : T ll" a.t.ament: E VALUAR E Ml!JJLTIDI I SC I PLIINARA llma e • va.luare: : I , Tratament PID Reabi l l ilare □ NI ILI I ' □ O a d ata s ta rl!    /     /         /     /         /   /         /   /      _ _ _ _ d ala s to p   /         /         /         /         /    /        _      /   /    _ l ow □ N u l □ Da d . ata s ta rl!     /     / _ _ _ _ d u r:a!a ( h l "} 8 Propunere transp l ant? IlillCI derea pacientului pe li l stai de aşteptare:: Nu Evi d e n te i l'llaf!isfi:ce sau h i s t opato l ogice cte U l P şi u n 1JJ1 dintre următoa rele ccitelii: D a Dlco < 39% din p r ezis l CVF > 10 % Îlll ultime l e 6 l uni Desaturare su'IJ M % [a 6MWT HR:CT hon evooD11 1 btng > 500ci dî11 pareric rum u l pulmonar Mecli:eatie • 1 reoomandam ( doz . a, 1 r , eactUadverse) IEvoluti:e ' ' Proo , rain1ar:e control } I · ' - · - l        Programare cooti:ol ' l -- I - · - ! - - · - - PrQGramare con t rol I ! f ,    Amel i orare S t ationar Agravare Ameîiorare S t alionar Agravare Amel i orare S t ationar Agravare Ame! i ol'Glre S t atio:nar 9 Programa !F e ront10 I -- I -- l -- --    I     ,    Pronrama !F e con t 10 I I l    I     l        Prooramare cont10 I I l    I     l        Proorama !F e cont10 I I l    I     l        Proarama !F e ront10 I I l    I     l        PrOQramare con t 10 I I l Ag !F avare Ame i orare S t atiooa !F Ag r avare Ame i orare S t ailiooa !F Ag r avare Ame l i orare S t atiooa r Ag r ava re Am e l i orare S t ailiooa !F Ag r avare Ame i orare S t ailiooa !F Ag r avare ” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 291 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB Indicatia terapeutica : Leucemie Acută Mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3 Criterii de Includere : Pacienții adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3. Înainte de administrarea gilteritinib, pacienții cu LAM refractară sau recidivantă trebuie să aibă confirmarea unei mutații a tirozin-kinazei-3 similare FMS (FLT3) (duplicare tandem internă [internal tandem duplication, ITD] sau în domeniul tirozin-kinazei [tyrosine kinase domain, TKD]). Gilteritinib poate fi reluat pentru pacienții în urma unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH). Contraindicatii : Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați. Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu Gilteritinib trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase si se administreaza in monoterapie. Doze Doza inițială recomandată este de 120 mg de gilteritinib (trei comprimate a 40 mg) o dată pe zi. În absența unui răspuns [pacientul nu a obținut remisiunea completă compozită (RCc)] după 4 săptămâni de tratament), doza poate fi crescută la 200 mg (cinci comprimate de 40 mg) o dată pe zi, dacă este tolerată sau justificată clinic. Se recomandă continuarea tratamentului până când pacientul nu mai obține beneficii clinice Gilteritinib sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Răspunsul ar putea fi întârziat; prin urmare, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puțin 6 luni, pentru a permite obținerea unui răspuns clinic. Recomandările privind întreruperea, reducerea și încetarea dozei de Gilteritinib la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă : Criterii Doza de Gilteritinib Sindrom de diferențiere când semnele și simptomele se ameliorează până la gradul 2 a sau un grad inferior. Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, administrați corticosteroizi și inițiați monitorizare hemodinamică. Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi. Reluați tratamentul cu gilteritinib la aceeași doză atunci Opriți tratamentul cu gilteritinib. Interval QTcF >500 msec 30 msec față de nivelul de referință sau ≤480 msec. Interval QTcF crescut cu >30 msec la ECG în ziua 8 a ciclului 1 •Confirmați cu ECG în ziua 9. Pancreatită •Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la remedierea pancreatitei. •Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg b ). Alte efecte de toxicitate de gradul 3 a sau mai ridicat, care se consideră asociate tratamentului. •Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la soluționarea toxicității sau ameliorarea acesteia până la gradul 1 a . sau 120 mg b ). Planificarea TCSH. dacă transplantarea a avut succes, pacientul nu a avut boală acută grefă contra gazdă de gradul ≥2 și a fost în RCc. c Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib. Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg b ) atunci când intervalul QTcF revine până în Dacă este confirmat, luați în considerare reducerea dozei la 80 mg. Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib cu o săptămână înaintea administrării regimului de condiționare pentru TCSH. Tratamentul poate fi reluat la 30 de zile după TCSH, Gradul 1 este ușor, gradul 2 este moderat, gradul 3 este sever, gradul 4 poate pune viața în pericol. Doza zilnică poate fi redusă de la 120 mg la 80 mg sau de la 200 mg la 120 mg. RCc este definită ca rata de remisiune a tuturor RC, RCp [RC obținut cu excepția recuperării incomplete a trombocitelor (<100 x 10 9 /L)] și RCi (a obținut toate criteriile pentru RC cu excepția recuperării hematologice incomplete cu neutropenie reziduală <1 x 10 9 /L cu sau fără recuperarea completă a trombocitelor). Nota: Gilteritinib este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Acestea trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie rupte sau zdrobite. Gilteritinib trebuie administrat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză este omisă sau nu este administrată la ora obișnuită, trebuie să administrați doza cât mai curând posibil în aceeași zi și trebuie să reveniți la programul normal în ziua următoare. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, pacienților nu trebuie să li se mai administreze încă o doză, ci trebuie să revină la programul normal în ziua următoare. Monitorizarea tratamentului si Precautii: Se recomandă efectuarea de teste biochimice, care să includă nivelul creatin-fosfokinazei înainte de inițierea tratamentului, în ziua 15 și lunar pe tot parcursul tratamentului. Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea inițierii tratamentului cu gilteritinib, în zilele 8 și 15 ale ciclului 1 și înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament. Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt la pacienții care au QTcF >500 msec. Decizia de a reintroduce tratamentul cu gilteritinib după un eveniment de prelungire a QT ar trebui să se bazeze pe o analiză atentă a beneficiilor și riscurilor. Dacă tratamentul cu gilteritinib este reintrodus la o doză redusă, trebuie efectuată o ECG după ziua 15 de la administrare și înainte de începerea următoarelor trei luni de tratament. Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, trebuie inițiată terapia cu corticosteroizi, sub monitorizare hemodinamică, până la remedierea simptomelor. Dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi, tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt până când semnele și simptomele nu mai sunt severe. Tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus treptat după remedierea simptomelor și trebuie administrat cel puțin 3 zile. Simptomele sindromului de diferențiere pot să recidiveze în cazul întreruperii premature a tratamentului cu corticosteroizi. Dacă se suspectează apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), aceasta trebuie confirmată prin metode de imagistică medicală, preferabil prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea tratamentului cu gilteritinib la pacienții care dezvoltă SEPR. Pacienții care dezvoltă semne și simptome ce sugerează apariția pancreatitei trebuie evaluați și monitorizați.Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt și poate fi reluat la doză redusă atunci când semnele și simptomele de pancreatită au fost remediate Gilteritinib nu este recomandat pentru pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate pentru această populație. Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A/P-gp poate determina reducerea expunerii la gilteritinib și, în consecință, un risc de lipsă de eficacitate. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu inductori puternici ai CYP3A4/P-gp. Se impune precauția la prescrierea concomitentă a gilteritinib și a medicamentelor puternic inhibitoare ale CYP3A, P-gp și/sau proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP) (cum sunt, dar fără a se limita la, voriconazol, itraconazol, posaconazol și claritromicină), deoarece acestea pot crește expunerea la gilteritinib. Trebuie luată în calcul prescrierea unor medicamente alternative, care nu inhibă puternic activitatea CYP3A, P-gp și/sau BCRP. În situațiile în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa cazurile de toxicitate pe parcursul administrării gilteritinib. Gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor care țintesc receptorul 5HT2B sau receptorii nespecifici sigma. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu aceste medicamente, cu excepția cazului în care această combinație este considerată esențială pentru îngrijirea pacientului. La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă efectuarea unui test de sarcină cu șapte zile înainte de inițierea tratamentului cu gilteritinib. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode eficiente de contracepție (metode care asigură un risc de sarcină sub 1%) pe parcursul tratamentului și timp de 6 luni după tratament. Nu se știe dacă tratamentul cu gilteritinib poate reduce eficiența contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepție cu barieră. Bărbații cu potențial de reproducere trebuie sfătuiți să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de gilteritinib. Gilteritinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu gilteritinib și timp de cel puțin două luni după ultima doză. Prescriptori : tratamentul se initiaza si se continua de catre medicii in specialitatea hematologie sau oncologie clinică.” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 292 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L04AA25-SHUa): DCI ECULIZUMABUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. . 293 cod (L04AA25-SHUa): DCI ECULIZUMABUM Introducere Sindroamele de microangiopatie trombotică ( MAT ) reunesc un spectru larg de afecțiuni cu manifestări clinice și histologice comune . Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice. Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activității căii alterne a cascadei complementului, este o afecțiune genetică rară, cronică, caracterizată prin injurie endotelială severă și tromboză microvasculară, la nivel capilar și arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și injurie de organ. Deși afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă). În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutații ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanță diagnostică și prognostică (permițând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului și riscul de recădere post-transplant renal)( Tabel 1 ). Tabel 1.Anomaliile genetice și prognosticul pacienților cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului Proteina afectată Frecvența (%) Rata de remisiune cu plasmafereză (%) Rata de deces sau BCR stadiul final la 5 și 10 ani (%) Riscul de recădere posttransplant renal (%) Factor H 20-30 60 70-80 80-90 Proteina CFHR 1/3 6 70-80 30-40 20 MCP 10-15 Fără indicație de plasmafereză <20 15-20 Factor I 4-10 30-40 60-70 70-80 Factor B 1-2 30 70 1 caz raportat C3 5-10 40-50 6 40-50 Trombomodulina 5 60 60 1 caz raportat Adaptat după Noris et al. AtypicalHemolytic Uremic Syndrome. NEJM 2009 Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein. Prognosticul pacienților cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienții cu mutația genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceștia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienții cu un defect izolat al genei ce codifică MCP (CD46, o proteină atașată suprafețelor celulare) obțin o remisiune clinică fără plasmafereză și prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală. În plus, mortalitatea acestor pacienților cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populației adulte și de 8-14% în rândul populației pediatrice. Deși în ultimele trei decenii, terapia cu plasmă (plasmafereza sau administrarea de plasmă proaspătă congelată-PPI) a reprezentat prima linie de tratament în această afecțiune, variabilitatea răspunsului la tratament, prognosticul sever al acestor pacienți și rata mare de complicații au impus identificarea unor ținte terapeutice specifice. În anul 2011, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat Eculizumab pentru tratamentul SHUa mediat de defecte ale activității cascadei complementului. Eculizumab- Molecula Eculizumab-ul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4κ, ce conține o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Eculizumab este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9). La pacienții cu SHUa, activitatea farmacodinamică a eculizumab-ului se corelează direct proporțional cu nivelul seric al acestuia, iar blocarea completă a activității cascadei complementului se produce la niveluri serice cuprinse între 50-100 μg/mL. Pentru un pacient de 70 kg, eculizumab- ul are un clearance de 14.6 mL/h, ce corespunde unui timp de înjumătățire de aproximativ 12 zile. La pacienți care efectuează plasmafereză, clearence-ul medicamentului crește la 3660 mL/h și timp de înjumătățire scade la 1.26 ore. Eculizumab este metabolizat de către enzimele lizozomale din celulele sistemului reticuloendotelial. Indicaţia terapeutică Eculizumab este indicat pentru tratarea adulților și copiilor cu: Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa) Criterii de eligibilitate pentru tratament Criterii de includere Pacienți cu microangiopatie trombotică mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin: Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH, prezența reticulocitozei și a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menționat că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal). Trombocitopenie Afectare de organ Rinichi: injurie renală acută, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu) Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară. Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică ( Figura 1 ) Dozarea activității proteazei ADAMTS13 Excluderea cauzelor infecțioase (sindrom hemolitic uremic secundar infectiei cu Escherichia coli (E.coli) entero-patogen (SHU-STEC) Excluderea cauzelor medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor, sepsis. Confirmarea dereglării căii alterne a complementului ( Tabel 2, Figura 2 ). Începerea tratamentului cu Eculizumab nu trebuie sa fie condiționată de rezultatul acestor teste (greu accesibile, rezultat disponibil după perioade lungi de timp) Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 și C4) Teste funcționale (CH50 și AP50) Cuantificarea produșilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9. Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H. Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutații vor fi identificate la 60-70% dintre pacienți). Figura 1. Algoritmul de diagnostic și management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică . Algoritm adaptat după Brocklebank et al și Goodship et al . Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituție a funcției renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxinE.Coli; HIV, virusul imunodeficienței umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică. Tratamentul este recomandat să fie inițiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică și prevenirea recăderilor pe termen lung. În populația pediatrică, se recomandă inițierea de primă intenție a tratamentului cu eculizumab. La adult, se recomandă terapie inițială cu plasmă pentru o durată maximă de 5 zile, în scopul efectuării screening-ului pentru purpura trombotică trombocitopenică și excluderea cauzelor secundare de microangiopatie trombotică ( Figura 1 ). Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului Tipul de investigație Teste funcționale Complementul hemolitic total (CH50), activitatea hemolitică a căii alterne a complementului (AP50), evaluarea activității factorului H Cuantificarea calitativă și cantitativă a componentelor complementului și a proteinelor reglatoare Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului Nivelul seric al C3 și C4 Determinarea nivelului seric al factorului H, I, B, properdinei, MCP Determinarea nivelului seric al C3d, Bb și al complexului de atac al membranei solubil (sMAC) Determinarea autoanticorpilor Anticorpi anti-factor H și anti-factor I Teste genetice Mutații ale genelor care codifică factorul H, I, B, C3, MCP, CFHR 1-5 trombomodulina, diacilglicerolkinaza Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathwaydisorders. Kidney Int. 2016 Abrevieri: MCP, membrane cofactorprotein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H relatedproteins. Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activității sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activității cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcționale (CH50, AP50) și cantitative (C3, C4). Evidențierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvențial în funcție de frecvența mutațiilor genetice optimizează raportul cost-eficiență în ceea ce privește diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri:CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactorprotein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner&Rector's The Kidney. Criterii de excludere/contraindicatii : ADAMTS13 < 10% Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotica secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis) Hipersensibilitate la eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului. Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie inițiat la pacienții: cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis. - nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare. Tratament Tratamentul suport este esențial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii de masă eritrocitară, terapie de supleere a funcției renale, evitarea administrării de masă trombocitară). După confirmarea MAT, investigațiile ulterioare trebuie orientate pentru identificare etiologiei subiacente. În faza acută, urgența o constituie confirmarea/infirmarea unei PTT, astfel încât dozarea activității proteazei ADAMTS13 trebuie efectuată înainte de începerea plasmaferezei. La pacientul adult, până la obținerea tuturor investigațiilor, trebuie considerat diagnosticul de PTT și inițiată plasmafereza în primele 24 de ore de la diagnostic datorită mortalității ridicate în absența tratamentului. La copii, PTT este rară, iar tratamentul de primă intenție este eculizumab-ul. La iniţierea tratamentului consimţământul informat al pacientului sau apartinatorilor legali/parintelui (anexa nr 1) este obligatoriu. Obiectivele tratamentului Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei) Normalizarea funcției renale și ameliorarea manifestărilor extrarenale Prevenirea necesității terapiei cu plasmă (PE/PPI). Prevenirea recăderilor Prevenirea complicațiilor infecțioase Mod de administrare. Doze Regim standard Adulți (>18 ani) Regim de inducție: 900 mg/săptămână,administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni. Regim de menținere: 1200 mg/săptămână în săptămână 5, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute), apoi 1200 mg la fiecare 2 săptămâni (14 ±2 zile). Regim de administrare: administrare intravenoasă pe parcursul a 25-45 min. Durată: pe toată durata vieții sau dacă există criterii clinice de oprire a tratamentului. Copii (<18 ani) Pacienții cu o greutate de peste 40 kg vor primi un regim identic cu cel al adulților Pacienții cu o greutate de sub 40 kg vor primi un regim ajustat în funcție de greutatea corporală Tabel 3. Ajustare dozelor de eculizumab în funcție de greutatea corporală la pacienții pediatrici Greutate corporală (kg) Regim de inducție Regim de menținere 30-39 600 mg/săpt., 2 săptămâni 900 mg în săpt. 3, apoi 900 mg/2 săpt. 20-29 600 mg/săpt., 2 săptămâni 600 mg în săpt. 3, apoi 600 mg/2 săpt. 10-29 600 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/2 săpt. 5-9 300 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/3 săpt. Pacientii care primesc terapii cu plasma (plasmafereza sau tranfuzie cu plasma) necesita suplimentarea dozei cu Eculizumab Regimuri alternative Deși nu există studii care să adreseze problema duratei tratamentului cu eculizumab, este recomandat ca administrarea acestuia să fie făcută pe toată durata vieții, datorită riscului de recădere odată cu oprirea tratamentului. Cu toate acestea, există puține dovezi care să susțină utilitatea menținerii tratamentului pe tot parcursul vieții pentru toți pacienții, în timp ce riscul infecțios este semnificativ (in special în cazul infecțiilor cu germeni încapsulați, ex: Neisseria meningitidis ). În plus, există date de farmacocinetică și farmacodinamică care arată că, în majoritatea cazurilor, dozele de inducție și întreținere folosite în cadrul regimului standard determină niveluri serice ale eculizumab-ului de peste 100 μg/mL (nivelul țintă pentru blocarea completă a activității complementului fiind de 50-100 μg/mL). Studii care au urmărit evoluția pacienților cu SHUa după oprirea eculizumab-ului au identificat o rată de recădere de aproximativ 30%, recăderile fiind mai frecvent întâlnite la pacienții care prezentau mutații patogenice (Factor H, MCP), iar reintroducerea rapidă a tratamentului cu eculizumab (<48 ore) a determinat remiterea completă a MAT, fără a determina sechele pe termen lung. Aceste observații susțin posibilitatea opririi tratamentului cu eculizumab, cel puțin în cazul anumitor pacienți, cu monitorizarea strictă a pacienților pentru eventualele recăderi. Tabel 4. Propuneri de regimuri de administrare a eculizumab-ului cu oprirea sau reducerea dozelor: Legendă: Regimul standard se administrează pentru o perioadă de 3 luni cu oprirea ulterioară a eculizumab-ului (ex: pacienți cu un prim episod de SHUa pe rinichi nativ, cu remisiune clinică/paraclinică completă la 3 luni de zile). Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obținerea unui nivel țintă de 50-100 μg/mL, iar după o perioadă de monitorizare tratamentul va fi oprit (ex: pacienți cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la mai mult de 12 luni de la oprirea tratamentului, și la care se obține o remitere completă a fenomenelor de MAT) Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obținerea unui nivel țintă de 50-100 μg/mL, tratamentul fiind oprit după o perioadă de tratament cu doze scăzute de eculizumab pentru o blocare incompletă (CH50 sub 30%) a activității complementului (ex: pacienți cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la 3- 12 luni de la oprirea tratamentului, și la care se obține o remitere completă a fenomenelor de MAT) 5 . Tratamentul cu eculizumab va fi continuat pe o perioadă indefinită cu o blocare incompletă (4) sau completă (5) a activității complementului (ex: pacienți cu recăderi pe grefa renală, pacienți cu recăderi în contextul blocării incomplete ale activității complementului) Regim standard (ex: pacienți cu recăderi multiple în contextul blocării adecvate a activității complementului) Recomandări privind profilaxia recurenței SHUa post-transplant renal Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puțin 6 luni după inițierea dializei, datorită șansei de recuperare a funcției renale în primele luni de la începerea tratamentului cu eculizumab. Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT. Indicație de utilizare a tratamentului cu eculizumab la pacienții transplantați renal se evaluează în funcție de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului). Tabel 5. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală Riscul de recădere Strategia de prevenție Risc crescut (50-100%) ( Tabel 1 și 2, Figura 2 ) Risc moderat Risc scăzut Istoric de recădere precoce Prezența unei mutații patogenice Prezența unei mutații de tip “ gain-of-function ” Profilaxia cu eculizumab este indicată Profilaxia este indicată din momentul efectuării transplantului renal Pacienți fără mutație identificată Pacienți cu mutații cu semnificație patogenică incertă Prezența unei mutații izolate a factorului I Prezența unui titru persistent scăzut de anticorpi anti-factor H Profilaxia cu eculizumab este indicată Mutație izolată a MCP Istoric de titru pozitiv de anticorpi anti-factor H, dar titru negativ la ultima evaluare Fără profilaxie Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Măsuri adjuvante Profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu eculizumab prin vaccinare pentru tulpinile A,B,C, W, Y: Pacienții trebuie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab (Vaccin pentru tulpinile A, ,C, W, Y + vaccin pentru tulpina B(mai frecventa in Europa) Dacă vaccinarea se produce cu mai puțin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel. În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia. Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne și simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată. La copii este recomandată și vaccinarea pentru pneumococ și Haemophilus Influenzae. Monitorizarea tratamentului Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea, recomandări Generală Date demografice Iniţial Examen clinic complet Iniţial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului Monitorizarea eventualelor semne și simptome de MAT (tensiune arterială, peteșii, icter, fatigabilitate, oligurie, bandeletă urinară pentru monitorizarea proteinuriei și hematuriei), monitorizarea evenimentelor infecțioase Permanent la domiciliu Educarea pacienților pentru monitorizarea strictă a oricăror semne/simptome de meningită meningococică Permanent Renală Funcție renală (uree, creatinină serică, acid uric, rata filtrării glomerulare) Iniţial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului Proteinurie/24 ore, hematurie Tensiune arterială Diureza Hematologică Trombocite Iniţial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului Hemoglobină Lactat dehidrogenaza Haptoglobina serică Procentul de reticulocite Prezența/absența schistocitelor pe frotiul sangvin periferic Afectare extrarenală Monitorizarea manifestărilor extrarenale clinic și paraclinic adaptată în funcție de organul afectat Permanent Documentarea dereglării activității cascadei complementului (conform tabel 2) C3 și C4 seric Inițial Determinarea cantitativă a factorul H,I, B, properdinei, MCP Inițial Determinarea activității cascadei complementului prin CH50 și AP50 Inițial Evaluarea prezenței autoanticorpilor anti-factor H și I Inițial Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului (C3d, Bb și complexul de atac membranar sC5b-9) Inițial Teste genetice Inițial Monitorizarea eficacițății terapiei cu eculizumab Nivelul seric al eculizumab-ului (țintă: 50-100 μg/mL) Inițial, lunar CH50 (țintă: <10%) Inițial, lunar AP50 (țintă: <10%) Inițial, lunar Teste alternative (C3d, C3, C5, C5a, sC5b-9, testul de activare a complementului pe suprafața endoteliului[15]) În funcție de disponibiltatea fiecărui centru în parte (teste în curs de validare) Indicatori hematologici de MAT (trombocite, hemoglobină, LDH, haptoglobină, reticulocite, schistocite) Inițial, lunar Indicații de întrerupere a tratamentului Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică; Reacţii adverse severe la medicament (complicații infecțioase) Co-morbidităţi ameninţătoare de viaţă, cu prognostic rezervat; Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutației și în absența oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice ( Tabel 1, 4 și 5 ). Prescriptori Medici din specialităţile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie , terapie intensivă, hematologie și onco-hematologie pediatrică. ANEXA nr. 1 CONSIMTAMANT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB) INTRODUCERE Acest consimtamant este adresat adultilor care sufera de Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) si parintilor ai caror copii au SHUa. Documentul ofera informatii despre Eculizumab, cum va fi administrat si informatii importante de siguranta pe care trebuie cunoscute. CE ESTE ECULIZUMAB? Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacientii cu Sindrom Hemolitic Uremic atipic si hemoglobinurie paroxistica nocturna in care sistemul imun al complmentului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substante care in sange pot lega tinte specifice. Uman se refera la faptul ca au fost fabricati pentru a fi cat mai asemanatori cu anticorpii umani. Monoclonal inseamna ca toata medicatia provine dintr-o singura clona de anticorp si toate moleculele produse sunt identice. SHUa este o boala in care o parte specifica a sistemului imun, numita sistemul complementului, este hiperactiva, de obicei datorata unui defect genetic in reglarea normala a sistemului complementului. Sistemul complementului este intotdeauna activ si atunci cand este hiperactiv poate distruge tesuturile si organele propriului corp. Produce aceasta prin afectarea vaselor mici de sange si prin formarea de trombi care pot impiedica circulatia sangelui spre tesuturi si organe. Acest proces poarta denumirea medicala de Microangiopatie Trombotica (MAT). MAT in SHUa poate cauza distrugeri in multe organe, incluzand rinichii, creierul, inima, intestine, pancreas, ficat, ochi, piele. Eculizumab este un anticorp care leaga una din partile sistemului complementului si o face inactiva. Asadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sange mici si formarea cheagurilor de sange, reduce simptomatologia si distrugerea de organe in cadrul acestei afectiuni. Cum SHUa este o boala cronica, Eculizumab este prevazut ca tratament pentru termen-lung. Intrebari frecvente Cum Eculizumab blocheaza o parte a sistemului imun, creste riscul infectiei cu un tip de bacterie, numita Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningita care este o inflamare puternica a creierului sau infectie severa a sangelui. Aceste infectii necesita ingrijire de specialitate urgenta, deoarece poat fi rapid fatale sau amenintatoare de viata sau poat fi urmate de dizabilitati majore. Este important sa intelegeti masurile de precautie care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infectii si ceea ce trebuie facut daca sunteti ingrijorati ca ati putea avea aceasta infectie (v C ez a i o m m ai a jo s s u ) r . a de siguranta : Care sunt datele de siguranta referitoare la Eculizumab? INFORMATII DE SIGURANTA IMPORTANTE Inainte de a incepe tratamentul cu Eculizumab trebuie sa fiti vaccinati impotriva infectiei meningococice sau sa fiti pe tratament profilactic antibiotic . In unele cazuri poate fi necesar tratratamentul antibiotic profilactic de lunga durata pentru a reduce riscul infectiei cu Neisseria meningitides, pana cand vaccinul va avea timp sa Isi faca efectul. Medicul dumneavoastra curant sau asistenta vor avea grija sa primiti acest vaccin cu cel putin 2 saptamani inaintea primei administrari intravenoase, sau daca nu e posibil, veti primi un antibiotic pentru cel putin 2 saptamani, pentru a reduce riscul infectiei pe durata tratamentului. Copii si adolescentii cu varsta mai mica de 18 ani, vor fi vaccinati impotriva haemophilus influenza si infectiei pneumococice, conform programului national de vaccinare, cu cel putin 2 saptamani inainte de a incepe terapia cu Eculizumab si vor urma recomandarile nationale de vaccinare pentru fiecare grupa de varsta. Daca vaccinarea nu este posibila datorita urgentei necesitatii initierii tratamentului cu Eculizumab, terapia antibiotica profilactiva va fi administrata Care sunt simptomele care ar trebui sa ma alerteze in timpul tratamentului? Vaccinarea reduce riscul de a devolta infectia, dar nu elimina riscul complet. Durei de cap cu greata si varsaturi Dureri de cap cu gat sau ceafa intepenita Febra Eruptie Confuzie Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripa Sensibilitate la lumina Va trebui sa fiti constienti de semnele si simptomele infectiei si sa informati imediat medical dumneavoastra currant, daca aveti una din urmatoarele simptome: ! Pentru parintii/reprezentantii legali ai nou-nascutilor si copiilor mici, este necesara o atentie crescuta, deoarece simptomele tipice de dureri de cap, febra si intepenirea cefei (redoare de ceafa), pot fi greu de detectat la acestia, asadar trebuie sa fiti atenti si la alte simptome precum inactivitate, iritabilitate, voma, scaderea apetitului alimentar.
Daca nu puteti contacta medicul dumneavoastra, mergeti la departamentul de Urgente si descrieti sutiatia medicala si terapia primita.
Care sunt pasii pe care ar trebui sa-I urmez inainte de a incepe tratamentul?
Inainte inceperii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanta urmatoarelor aspecte:
Primirea vaccinului impotriva meningitei pentru a reduce riscul infectiei cu bacteria Neisseria meningitidis Intelegerea simptomelor asociate acestei infectii si ceea ce trebuie facut daca sunt prezente simptome Daca dumneavoastra sau copilul dumneavoastra este tratat cu terapia de blocare a a complementului, intelegerea faptului ca trebuie vaccinati impotriva haemophilus influenza si infectiei pneumococice, in conformitate cu programul national de vaccinare, cu cel putin 2 saptamani inainte de a initia tratamentul cu Eculizumab Medicul sau asistenta vor avea grija sa primiti vaccinul impotriva infectiei meningococice cu 2 saptamani inaintea primei administrari si in unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infectiei cu Neisseria meningitides. Continuarea si intreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie sa fie monitorizata cu grija de catre medicul curant In plus, veti fi monitorizati cu grija, pentru depistarea infectiei meningococica si a altor infectii, pe durata tratamentului. Cum incep terapia cu Eculizumab? Eculizumab trebuie prescris de catre un medic. Veti primi un pachet de inceput care contine: Cardul de siguranta al pacientului: este foarte importanta identificarea rapida si tratarea anumitor tipuri de infectie la pacientii care primesc Eculizumab; asadar veti primi un Card de siguranta care contine simptomele specifice pe care dumneavoastra trebuie intotdeauna sa le urmariti. Purtati cu dumneavoastra intotdeauna acest card si aratati-l oricarui reprezentatnt al sitemului medical. Brosura de informare a pacientului/parintele pacientului cu SHUa Medicul dumneavoastra va va oferi participarea in Registrul SHUa Cum se administreaza Eculizumab ? Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasa (introducerea unei solutii iin vena). Injectarea dureaza intre 25 si 45 minute (max 90 min) . Trebuie preparata si administrata de catre medic sau alta persoana calificata (asistenta medicala) in domeniul sanatatii. Asa cum se intampla cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reactii adverse imediate sau intarziate. Va rugam, contactati medicul daca aceasta se intampla. Dupa fiecare injectare veti fi monitorizati pentru o ora. Veti observa cu atentie instructiunile date de medicul dumneavoastra. Pentru adulti : Faza initiala: In fiecare saptamana din primele patru saptamani, medicul va va administra o perfuzie intravenoasa cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie contine o doza de 900mg (3 flacoane a 30ml) si va dura25-45 minute (pana la 90 min) Faza de mentinere: In saptamana a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasa de Eculizumab diluat, 1200mg (4 flacoane de 30ml) pe parcursul a 25-45 minute (pana la 90 min). Dupa a cincea saptamana, medicul d-voastra va va administra 1200mg (4 flacoane a 30 Care sunt dozele de Eculizumab folosite? Dozele pentru copii sunt dupa cum urmeaza (in functie de greutate) : Greutate corporală (kg) Regim de inducție Regim de menținere 30-39 600 mg/săpt., 2 săptămâni 900 mg în săpt. 3, apoi 900 mg/2 săpt. 20-29 600 mg/săpt., 2 săptămâni 600 mg în săpt. 3, apoi 600 mg/2 săpt. 10-29 600 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/2 săpt. 5-9 300 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/3 săpt. Peste greutatea de 40 kg, se foloseste doza recomandata adultilor Este foarte important sa nu lipsiti sau amanati oricare dintre programarile de administrare a tratamentului, in vederea continuarii blocarii eficiente a activarii complementului si a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sange mici si formarii cheagurilor de sange. Cat timp trebuie sa iau Eculizumab? Deoarece SHUa este o boala cronica Eculizumab este prevazut ca un tratament de durata. Pacientii care au inceput tratamentul cu Eculizumab trebuie sa continue sa primeasca aceasta terapie, chiar daca se simt mai bine. Intreruperea sau incheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor SHUa, dupa oprirea tratamentului cu Eculizumab Unii pacienti care au intrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor si simptomelor SHUa. Nu trebuie sa intrerupeti tratamentul cu Eculizumab fara sa discutati aceasta cu medicul dumneavoastra. Daca planuiti sa opriti tratamentul cu Eculizumab,inainte trebuie sa vorbiti cu medicul dumneavoastra despre posibilele efecte secundare si riscuri . Aceastea pot fi: Urinare scazuta (probleme cu rinichii), Confuzie sau schimbare in starea dumneavoastra de alerta. Modificare ale testelor de sange: o scadere semnificativa a numarului de trombocite, deoarece ele sunt folosite in formarea cheagurilor de sange, o crestere semnificativa a distrugerii celulelor rosii, sau o crestre a nivelului seric de creatinina (afectare renala acuta) Dureri de piept sau angina, scurtarea respiratiei Sunt si alte consideratii pe care trebuie sa le am in vedere cat primesc Eculizumab ? Riscurile infectioase Datorita modului in care Eculizumabul actioneaza in organismul dumneavoastra, acesta trebuie administrat cu precautie, daca aveti o infectie sistemica Reactii alergice Eculizumab contine o proteina care pot cauza reactii alergice la anumiti oameni. Daca prezentati semne si simptome dupa ce ati primit Eculizumab, adresati-va unui medicul. Cu toate acestea, reactiile alergice raportate au fost extrem de rare. Alte medicatii Este important sa intelegeti ca anumite medicamente pe care le primiti nu trebuie schimbate fara a va consulta medicul. Va rugam, fiti siguri ca medicul dumneavoastra stie toate medicamentele pe care le luati. Disfunctii Renale (rinichi) si Hepatice (ficat) Daca suferiti de insuficienta renala sau hepatica, va rog sa informati medicul inainte de tratament. Sarcina Spuneti medicului inaintea inceperii tratamentului cu Eculizumab daca sunteti insarcinata sau planuiti sa ramaneti insarcinata. Eculizumab strabate placenta si poate fi regasit in sangele fatului sau nou-nascutului Alaptarea Eculizumab poate trece in laptele pe care copilul dumneavoastra il primeste. Copii si adolescentii Nu exista date care sa sugereze ca sunt necesare precautii speciale la persoanele cu varsta mai mica de 18 ani care sunt tratate cu Eculizumab. Persoanele varstnice Nu exista date care sa sugereze ca sunt necesare precautii speciale la persoanele varstnice- desi experienta administrarii de Eculizumab la aceasta grupa de varsta este inca limitata. Efecte adverse ECULIZUMAB este in general bine tolerat. Cele mai comune reactii adverse raportate in studiile clinice au fost: dureri de cap, ameteala, greata, febra (pirexie) si scaderea numarului de celule albe din sange (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate si nu persista dupa faza initiala de administrare a medicamentului. Subsemnatul… pacient / apartinator legal/ parinte copil ……………………………….………………………..........................., internat in sectia ……………………………………………………………......................., in urma parcurgerii acestor informatii despre produs (DCI: Eculizumab) precum si a informatiilor medicale oferite de medicul curant in Sindromul hemolitic uremic atipic, declar pe propria raspundere ca sunt de acord cu administrarea acestui medicament. Mentionez ca mi s-au explicat si am inteles riscurile evolutiei in absenta acestui tratament, precum si cele legate de administrarea lui, inclusive efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului. Mentionez, de asemenea, ca mi s-a raspuns la toate intrebarile legate de boala si de schema terapeutica si nu am neclaritati. Am fost informat/a de obligativitatea imunizarii impotriva infectiei meningococice, pneumococice si cu Haemophilus inluenzae si sunt de accord cu procurarea si efectuarea acestora in cel mai scurt timp. Nume și prenume pacient …………..……………………….… Data ……………….......… Semnatură pacient/apartinator/parinte …………..……………. Nume și prenume medic …..………..…………………………. Data ….…..........………… Semnatură medic …..………..…………………………............ La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 293 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 294 cod (L04AA25-HPN): DCI ECULIZUMABUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 294 cod (L04AA25-HPN): DCI ECULIZUMABUM Introducere Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizata prin hemoliza nonimuna, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ si complicatii trombotice. HPN este cauzata de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, si au rol in legarea complementului. Prima descriere îa bolii dateaza din anul 1882 si a fost redescoperita de Marchiafavain in anul 1911. HPN poate sa se declanseze la orice varsta, dar de obicei debuteaza in special la adultii tineri, in jurul varstei de 30 de ani. Diagnosticul este de obicei intarziat cel putin 1 an, chiar 10 ani in unele cazuri, datorita polimorfismului bolii. Prevalența acesteia este de aproximativ 1 / 500.000. Aproximativ 35% dintre pacientii cu HPN decedeaza in primii 5 ani de la diagnostic. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie. În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizeaza prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context in care pacienții pot prezenta si fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic si afectarii pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară. Pentru toate aceste manifestări și complicații, pacienții cu HPN pot necesita intervenții chirurgicale frecvente, repetate, ceea ce le scade și mai mult calitatea vieții. În funcție de localizare, tromboza (care afectează peste 40% dintre pacienți) se poate prezenta prin durere abdominală, ischemie intestinală, hepatomegalie, ascită și cefalee. Pacienții pot prezenta epistaxis sau sângerări gingivale. HPN este o boală cronică cu crize hemolitice care pot fi induse de anumiți factori, cum ar fi vaccinarea, intervenții chirurgicale, anumite antibiotice si infectii. Aplazia medulara poate apare in cca 20% din cazuri de HPN. Diagnosticul se bazează pe demonstrarea prin imunofenotipare prin citometrie în flux (flow- citometrie) a prezenței clonei HPN, consensurile actuale recomandând utilizarea markerilor FLAER, CD157, CD59 pentru evidentierea deficitului pe cel putin doua linii hematopoietice dintre următoarele: eritrocitară, granulocitară și monocitară. Analiza moleculară nu este utilizată deoarece mutațiile responsabile de boala nu sunt nici omogene nici repetitive. Diagnosticul diferențial include toate celelalte forme de anemie (în special anemie hemolitică autoimună), tromboze ale arterei mezenterice, obstrucția de venă portă și tromboza de vena renala. Eculizumab Eculizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4κ, ce conține o regiune de complementaritate murină înclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Eculizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9). Indicația terapeutică (potrivit recomandarilor din raportul HTA) Eculizumab este indicat pentru tratarea adulților cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) și aprobat pentru pacienții cu istoric de transfuzii. Nu se indica tratamentul cu eculizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN, în absența criteriilor de hemoliză. Criterii de eligibilitate pentru tratament in hemoglobinuria paroxistica nocturna Criterii de includere Pacienți cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin (toate cele trei criterii): Hemoliză intravasculară semnificativă (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, prezența reticulocitozei și a schizocitelor pe frotiul sanguin periferic) cu evidența deficitului de organ (cel puțin un deficit): Anemie semnificativă cu dependență/istoric de transfuzii Tromboză venoasă sau arterială Hipertensiune sau insuficiență pulmonară neexplicată de altă patologie Insuficiență renală neexplicată de altă patologie Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee Prezența clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale (cel puțin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară și monocitară utilizând cel puțin markerii FLAER, CD157 pentru monocite si granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite). Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară. Criterii de excludere/contraindicatii : Infirmarea HPN ca și cauză pentru hemoliza intravasculară Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ si/sau istoric de transfuzii Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale menționate la criteriile de includere) Hipersensibilitate la Eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului. Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie inițiat la pacienții: cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis. nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare Tratament Obiectivele tratamentului Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei) Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional La iniţierea tratamentului consimţământul informat al pacientului (anexa nr 1) este obligatoriu. Mod de administrare. Doze. Eculizumab trebuie administrat de către personalul medical și sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii. La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății. Doze. Schema de dozaj pentru HPN pentru pacienții adulți (vârsta ≥18 ani) constă dintr-o perioadă de atac cu durata de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere: Perioada de atac: 600 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni; Perioada de întreținere: 900 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute) în a cincea săptămână, urmate de 900 mg Eculiumab administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute) la intervale de 14 ± 2 zile Pacienții trebuie monitorizați timp de o oră după administrarea perfuziei. În cazul apariției unui eveniment advers în timpul administrării Eculizumab, rata de perfuzie poate fi scăzută sau întreruptă, la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depășească două ore la adulți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Vârstnici Eculizumab poate fi administrat la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu există dovezi conform cărora sunt necesare precauții speciale, atunci când sunt tratate persoanele vârstnice – deși experiența privind utilizarea Eculizumab la acest grup de pacienți este încă limitată. Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. Insuficiență hepatică Siguranța și eficacitatea Eculizumab nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică. Atenționări Nu se așteaptă ca Eculizumab să afecteze componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN. Infecție meningococică Datorită mecanismului său de acțiune, utilizarea Eculizumab crește sensibilitatea pacientului la infecția meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup. Pentru a reduce riscul infecției, toți pacienții trebuie să fie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra Eculizumab, cu excepția cazului în care întârzierea tratamentului cu Eculizumab depășește riscurile de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienților care inițiază tratamentul cu Eculizumab la mai puțin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecțiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de două săptămâni de la vaccinare. În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia. Se recomandă vaccinurile contra serogrupurilor A, C, Y, W 135 și B, acolo unde acestea sunt disponibile, pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați în conformitate cu ghidurile medicale curente privind vaccinările. Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, MGg refractară și TSNMO, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN), MAT (SHUa), exacerbarea MG (MGg refractară) sau recidiva (TSNMO). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată. Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecție meningococică severă sau letală la pacienții tratați cu Eculizumab. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu Eculizumab. Se recomandă monitorizarea tuturor pacienților pentru observarea primelor semne ale infecției meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecției și tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și cum să se adreseze fără întârziere pentru a obține asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre avantajele și riscurile tratamentului cu Eculizumab și trebuie să asigure pacienților o broșură de informare și un card pentru siguranța pacienților. Alte infecții sistemice Datorită mecanismului său de acțiune, tratamentul cu Eculizumab trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta sensibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria și de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate. Se recomandă informarea pacienților prin prospectul medicamentului, pentru a crește gradul de conștientizare legat de posibilitatea apariției unor infecții grave și pentru a identifica semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienții cu privire la profilaxia gonoreei. Sarcina La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepției adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 luni după ultima doză de tratament cu eculizumab. Daca tratamentul cu Eculizumab este considerat necesar in timpul sarcinii, dupa analiza individuala a raportului beneficiu/risc efectuata de medicul curant, se recomanda monitorizare atenta materna si fetala. Alăptarea Nu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza limitărilor datelor disponibile, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării și sănătății trebuie luate în considerare în conjuncție cu necesitatea clinică a administrării de eculizumab la mamă și cu orice reacţii adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de eculizumab sau de afecțiunea de fond a mamei. Fertilitatea Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu eculizumab cu privire la fertilitate Monitorizarea tratamentului Se recomandă continuarea tratamentului cu Eculizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care condițiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Eculizumab. Pacienții cu HPN trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH). De asemenea, pacienții cu HPN tratați cu Eculizumab trebuie monitorizați pentru depistarea hemolizei intravasculare prin măsurarea valorilor LDH și poate fi necesară modificarea dozei în timpul schemei recomandate de dozaj, de 14 +/- 2 zile, în timpul fazei de întreținere (până la fiecare 12 zile). Indicații de întrerupere a tratamentului Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică; Reacţii adverse severe la medicament (complicații infecțioase) Comorbidităţi ameninţătoare de viaţă, cu prognostic rezervat; Decizia medicului curant, impreuna cu pacientul, de a opri terapia Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament. Atentionari legate de intreruperea tratamentului: Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu Eculizumab, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absența diluției datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de <5 g/dl sau o scădere de >4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creștere de 50% a creatininemiei; sau tromboză. Pacienții care întrerup tratamentul cu Eculizumab trebuie monitorizați timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacții. În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Eculizumab, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguinotransfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Eculizumab. În studiile clinice HPN, 16 pacienți au întrerupt regimul de tratament cu Eculizumab. Nu au fost depistate semne de hemoliză gravă. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie.
Anexa nr 1
CONSIMTAMANT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB)
INTRODUCERE
Acest consimtamant este adresat adultilor care sufera de Hemoglobinurie paroxistica nocturna(HPN). Documentul ofera informatii despre Eculizumab, cum va fi administrat si informatii importante de siguranta pe care trebuie cunoscute.
CE ESTE ECULIZUMAB?
Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacientii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna in care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substante care in sange pot lega tinte specifice. Uman se refera la faptul ca au fost fabricati pentru a fi cat mai asemanatori cu anticorpii umani. Monoclonal inseamna ca toata medicatia provine dintr-o singura clona de anticorp si toate moleculele produse sunt identice.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizata prin hemoliza nonimuna, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ si complicatii trombotice. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizeaza prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context in care pacienții pot prezenta si fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic si afectarii pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
Eculizumab este un anticorp care leaga una din partile sistemului complementului si o face inactiva. Asadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sange mici si formarea cheagurilor de sange, reduce simptomatologia si distrugerea de organe in cadrul acestei afectiuni. Cum HPN este o boala cronica, Eculizumab este prevazut ca tratament pentru termen-lung.
Intrebari frecvente
Cum Eculizumab blocheaza o parte a sistemului imun, creste riscul infectiei cu un tip de bacterie, numita Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningita care este o inflamare puternica a creierului sau infectie severa a sangelui.
C A a ce o ste m in a fe s c u ti r i a ne d ce e si s ta ig in u g r ri a jir n e t d a e : specialitate urgenta, deoarece poat fi rapid fatale sau amenintatoare de viata
sau pot fi urmate de dizabilitati majore.
Este important sa intelegeti masurile de precautie care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infectii si ceea ce trebuie facut daca sunteti ingrijorati ca ati putea avea aceasta infectie (vezi mai jos).
Care sunt datele de siguranta referitoare la Eculizumab? INFORMATII DE SIGURANTA IMPORTANTE
Inainte de a incepe tratamentul cu Eculizumab trebuie sa fiti vaccinati impotriva infectiei meningococice sau sa fiti pe tratament profilactic antibiotic . In unele cazuri poate fi necesar tratratamentul antibiotic profilactic de lunga durata pentru a reduce riscul infectiei cu Neisseria meningitides, pana cand vaccinul va avea timp sa Isi faca efectul.
Medicul dumneavoastra curant sau asistenta vor avea grija sa primiti acest vaccin cu cel putin 2 saptamani inaintea primei administrari intravenoase, sau daca nu e posibil, veti primi un antibiotic pentru cel putin 2 saptamani, pentru a reduce riscul infectiei pe durata tratamentului.
Care sunt simptomele care ar trebui sa ma alerteze in timpul tratamentului?
Vaccinarea reduce riscul de a devolta infectia, dar nu elimina riscul complet.
Durei de cap cu greata si varsaturi Dureri de cap cu gat sau ceafa intepenita Febra Eruptie Confuzie Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripa Sensibilitate la lumina
Va trebui sa fiti constienti de semnele si simptomele infectiei si sa informati imediat medicul dumneavoastra curant, daca aveti una din urmatoarele simptome:
Daca nu puteti contacta medicul dumneavoastra, mergeti la departamentul de Urgente si descrieti sutiatia medicala si terapia primita.
Care sunt pasii pe care ar trebui sa-I urmez inainte de a incepe tratamentul?
Inainte inceperii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanta urmatoarelor aspecte:
Primirea vaccinului impotriva meningitei pentru a reduce riscul infectiei cu bacteria Neisseria meningitidis Intelegerea simptomelor asociate acestei infectii si ceea ce trebuie facut daca sunt prezente simptome Medicul sau asistenta vor avea grija sa primiti vaccinul impotriva infectiei meningococice cu 2 saptamani inaintea primei administrari si in unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infectiei cu Neisseria meningitides. Continuarea si intreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie sa fie monitorizata cu grija de catre medicul curant In plus, veti fi monitorizati cu grija, pentru depistarea infectiei meningococice si a altor infectii, pe durata tratamentului. Cum incep terapia cu Eculizumab? Eculizumab trebuie prescris de catre un medic. Veti primi un pachet de inceput care contine: Cardul de siguranta al pacientului: este foarte importanta identificarea rapida si tratarea anumitor tipuri de infectie la pacientii care primesc Eculizumab; asadar veti primi un Card de siguranta care contine simptomele specifice pe care dumneavoastra trebuie intotdeauna sa le urmariti. Purtati cu dumneavoastra intotdeauna acest card si aratati-l oricarui reprezentatnt al sitemului medical. Brosura de informare a pacientului cu HPN Medicul dumneavoastra va va oferi participarea in Registrul HPN
Cum se administreaza Eculizumab ?
Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasa, sub forma de perfuzie intravenoasa care dureaza intre 25 si 45 minute (max 90 min) . Trebuie preparata si administrata de catre medic sau alta persoana calificata (asistenta medicala) in domeniul sanatatii. Asa cum se intampla cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reactii adverse imediate sau intarziate. Va rugam, contactati medicul daca aceasta se intampla.
Dupa fiecare injectare veti fi monitorizati pentru o ora. Veti observa cu atentie instructiunile date de medicul dumneavoastra.
Faza initiala:
In fiecare saptamana din primele patru saptamani, medicul va administra o perfuzie intravenoasa cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie contine o doza de 600mg (2 flacoane a 30ml) si va dura 25-45 minute (pana la 90 min).
Faza de mentinere:
In saptamana a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasa de Eculizumab diluat, 900mg (3 flacoane de 30ml) pe parcursul a 25-45 minute (pana la 90 min).
Dupa a cincea saptamana, medicul d-voastra va administra 900mg (3 flacoane a 30 ml), la fiecare 2 saptamani, ca tratament de lunga durata. Terapia poate fi individualizata si intervalul intre administrari poate creste.
Care sunt dozele de Eculizumab folosite?
Este foarte important sa nu lipsiti sau amanati oricare dintre programarile de administrare a tratamentului, in vederea continuarii blocarii eficiente a activarii complementului si a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sange mici si formarii cheagurilor de sange.
Cat timp trebuie sa iau Eculizumab?
Deoarece HPN este o boala cronica Eculizumab este prevazut ca un tratament de durata.
Pacientii care au inceput tratamentul cu Eculizumab trebuie sa continue sa primeasca aceata terapie, chiar daca se simt mai bine.
Intreruperea sau incheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor HPN, dupa oprirea tratamentului cu Eculizumab
Daca planuiti sa opriti tratamentul cu Eculizumab,inainte trebuie sa vorbiti cu medicul dumneavoastra despre posibilele efecte secundare si riscuri .
Aceastea pot fi:
Urinare scazuta (probleme cu rinichii), Confuzie sau schimbare in starea dumneavoastra de alerta. Modificare ale testelor de sange: o scadere semnificativa a numarului de trombocite, deoarece ele sunt folosite in formarea cheagurilor de sange, o crestere semnificativa a distrugerii celulelor rosii, sau o crestre a nivelului seric de creatinina (afectare renala acuta) Dureri de piept sau angina, scurtarea respiratiei
Toti pacientii care au intrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor si simptomelor HPN. Nu trebuie intrerupeti tratamentul cu Eculizumab fara sa discutati aceasta cu medicul dumneavoastra.
Sunt si alte consideratii pe care trebuie sa le am in vedere cat primesc Eculizumab? Riscurile infectioase
Datorita modului in care Eculizumabul actioneaza in organismul dumneavoastra, acesta trebuie administrat cu precautie, daca aveti o infectie sistemica
Reactii alergice
Eculizumab contine o proteina care pot cauza reactii alergice la anumiti oameni. Daca prezentati semne si simptome dupa ce ati primit Eculizumab, adresati-va unui medic. Cu toate acestea, reactiile alergice raportate au fost extrem de rare.
Alte medicatii
Este important sa intelegeti ca anumite medicamente pe care le primiti nu trebuie schimbate fara a va consulta medicul. Va rugam, fiti siguri ca medicul dumneavoastra stie toate medicamentele pe care le luati.
Disfunctii Renale (rinichi) si Hepatice (ficat)
Daca suferiti de insuficienta renala sau hepatica, va rog sa informati medicul inainte de tratament.
Sarcina
Spuneti medicului inaintea inceperii tratamentului cu Eculizumab daca sunteti insarcinata sau planuiti sa ramaneti insarcinata. Eculizumab strabate placenta si poate fi regasit in sangele fatului sau nou-nascutului
Alaptarea
Datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman, însă nu poate fi exclusă posibilitatea ca Eculizumab să treacă in laptele pe care copilul dumneavoastra il primeste.
Persoanele varstnice
Nu exista date care sa sugereze ca sunt necesare precautii speciale la persoanele varstnice- desi experienta administrarii de Eculizumab la aceasta grupa de varsta este inca limitata.
Efecte adverse
Eculizumab este in general bine tolerat. Cele mai comune reactii adverse raportate in studiile clinice au fost: dureri de cap, ameteala, greata, febra (pirexie) si scaderea numarului de celule albe din sange (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate si nu persista dupa faza initiala de administrare a medicamentului.
Subsemnatul ,
in calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat in sectia
…………………………………………………………………., in urma parcurgerii acestor informatii despre produs (DCI: Eculizumabum) precum si a informatiilor medicale oferite de medicul curant in Hemoglobinuria paroxistica nocturna, declar pe propria raspundere ca sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
Mentionez ca mi s-au explicat si am inteles riscurile evolutiei in absenta acestui tratament, precum si cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Eculizumab.
Mentionez, de asemenea, ca mi s-a raspuns la toate intrebarile legate de boala si de schema terapeutica si nu am neclaritati.
Am fost informat/a de obligativitatea imunizarii impotriva infectiei meningococice si sunt de acord cu procurarea si efectuarea acestuia in cel mai scurt timp.
Nume și prenume pacient …………..………………………… Data ………………… Semnatură pacient …………..…………………………
Nume și prenume medic …..………..…………………………. Data ….…………… Semnatură medic …..………..…………………………
La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 294 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 295 cod (M03BX04): DCI TOLPERISONUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 295 cod (M03BX04): DCI TOLPERISONUM I.INDICAȚIE TERAPEUTICĂ: Tratamentul simptomatic al spasticității după accident vascular cerebral la adulți. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT: Tolperisonul este un medicament care acţionează asupra sistemului nervos central. Este indicat pentru tratamentul tonusului musculaturii scheletice crescut patologic după un accident vascular cerebral la adulţi. CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII: Pacienţii care suferă de insuficienţă renală sau hepatică severe Pacienții care au alergie la tolperison, la medicamente care conţin eperison sau la oricare dintre celelalte componentele menționate în prospectul medicamentului Pacienții care suferă de Miastenia gravis Pacienții care alaptează. TRATAMENT Deşi tolperisonul este un compus cu acţiune centrală, potenţialul său de sedare (scădere a atenției) este mic. În cazul administrării concomitente cu alte relaxante musculare cu acţiune centrală, trebuie luată în considerare reducerea dozei de tolperison. Comprimatele se administrează după mese, cu un pahar de apă. Consumul insuficient de alimente poate reduce efectul tolperisonului. Dozele recomandate sunt de: 1-3 comprimate 50 mg tolperison de trei ori pe zi 1 comprimat 150 mg tolperison de trei ori pe zi PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI Tolperisonul poate crește efectele unor medicamente , cum sunt: tioridazina (antipsihotic), tolderodina (utilizată pentru tratamentul incontinenței urinare), venlaxflaxina (antidepresiv), atomoxetina (utilizată pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție – ADHD), desipramina (antidepresiv), dextrometorfanul (pentru suprimarea tusei), metoprololul (un beta-blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și anginei pectorale (durerii în piept)), nebivololul (un beta- blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace) și perfenazina (antipsihotic). Tolperisonul măreşte efectul acidului niflumic ; de aceea trebuie luată în calcul reducerea dozei de acid niflumic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în cazul administrării concomitente. Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentelor care conţin tolperison au fost reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile de hipersensibilitate au variat de la reacţii uşoare la nivelul pielii la reacţii sistemice severe (de exemplu şoc alergic). Se pare că femeile, pacienţii mai în vârstă sau cei trataţi concomitent cu alte medicamente (în principal cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene - AINS) prezintă un risc mai mare de a prezenta reacţii de hipersensibilitate. De asemenea, pacienţii cu antecedente de alergie la medicamente, boli sau afecţiuni alergice (cum sunt: atopia, febra fânului, astmul bronşic, dermatita atopică cu nivele mari ale IgE în ser, urticaria) sau cei care suferă în acelaşi timp de infecţii virale sunt supuşi unui risc mai mare de a prezenta reacţie alergică la acest medicament. Primele semne ale hipersensibilităţii sunt: înroşire a feţei, erupţie trecătoare pe piele, mâncărime severă la nivelul pielii (cu noduli), respiraţie şuierătoare, respiraţie dificilă, cu sau fără umflare a feţei, buzelor, limbii şi/sau gâtului, dificultate la înghiţire, bătăi rapide ale inimii, tensiune arterială mică, scădere rapidă a tensiunii arteriale. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Insuficienţă renală Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcţiei rinichilor şi a bolii dumneavoastră pe parcursul tratamentului cu tolperisonul deoarece a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la acest grup de pacienţi. Insuficienţă hepatică Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcţiei ficatului pe parcursul tratamentului cu tolperison deoarece a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la acest grup de pacienţi. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii care dezvoltă insuficiență renală sau hepatice severe, sau reacții alergice pe perioada tratamentului cu tolperison. PRESCRIPTORI Tratamentul cu tolperisonum trebuie iniţiat de către un medic in specialitatea neurologie, medicină fizică şi de reabilitare si poate fi continuat si de medicul de familie in dozele si pe durata mentionate in scrisoarea medicală.” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 295 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM DEFINIȚIA AFECȚIUNII Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvenţă după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 şi 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalenţă de circa 1% la vârsta de 65 ani şi de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară, o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice) cât și secundar diferitelor etiologii (vasculare, traumatice, infecțios-inflamatorii, toxice, medicamentoase, etc.). Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecinţa unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior şi care, progresând, determină la un moment dat o degenerescenţă şi a celulelor dopaminergice din substanţa neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activităţii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. Boala Parkinson primară este o afecţiune cu evoluţie progresivă, care începe cu mulţi ani înaintea debutului clinic şi care are o evoluţie continuă după aceea în următorii circa 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient. DIAGNOSTICUL AFECȚIUNII DIAGNOSTICUL de boală Parkinson se bazează pe evidențierea clinică a tabloului motor de PARKINSONISM asociat sau nu și cu alte semne non-motorii, urmat de realizarea unui diagnostic diferențial cu alte afecțiuni care pot avea un tablou clinic asemănător ( v. Ghidul de diagnostic și tratament al SNR ). Alături de examenul clinic, investigația de prima linie care trebuie efectuată este examenul IRM cerebral, singurul dintre investigațiile de rutină care poate exclude cele mai multe dintre afecțiunile însoțite clinic de parkinsonism. În cazurile în care examenul IRM cerebral nu este disponibil imediat, trebuie efectuat obligatoriu cel puțin un examen CT cerebral. TRATAMENTUL AFECȚIUNII În stadiile mai avansate de evoluție, tratamentul este prin definiție un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente, care necesită de la o etapa la alta reevaluare și individualizare și este în conformitate cu ghidurile de tratament internaționale, adoptate și de Societatea de Neurologie din România în ghidul național de terapie a bolii Parkinson. Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar şi celelalte simptome parkinsoniene se agravează, ajungând să afecteze calitatea vieţii zilnice şi independenţa pacientului pentru efectuarea activităţilor curente. O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienţi este apariţia complicaţiilor medicamentoase induse de medicaţia dopaminergică, în mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, creşte riscul de apariţie a fluctuaţiilor motorii şi non-motorii precum şi a diskineziilor induse de levodopa. Pentru pacienții cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuații motorii și/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și entacapone, cu agonist dopaminergic, eventual și cu rasagilină sau selegilină și se tentează ajustarea dozelor și ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. Chiar în situația în care pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, la un moment dat în evoluție este posibil ca intervalele de “off” să fie lungi și/sau severe iar diskineziile să fie dizabilitante. Conform protocolului de tratament, în această situaţie se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cu cele mai eficiente rezultate clinice, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina) (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Indicaţie terapeutică: Tratamentul fluctuaţiilor motorii (fenomenul „on-off”) la pacienţii cu boală Parkinson insuficient controlată prin administrarea altor medicamente antiparkinsoniene. Criterii de includere în tratament: În situația în care apare o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene, cu perioade semnificative de “off”, deşi pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, se recomandă administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina). Apomorfina este recomandată ca soluție terapeutică pentru: fenomenul de deteriorare de sfârșit de doză („wearing–off”), pentru raspunsul de tip „delayed-on/no-on”, pentru fenomenele de „off” (motorii si non-motorii), pentru fenomenele de „on-off”. ( Ref. Ghidul de diagnostic si tratament in boala Parkinson al Societatii de Neurologie din Romania) Pacienţii selectaţi pentru tratamentul cu apomorfina trebuie să fie capabili să recunoască debutul propriilor simptome „off” şi să-şi injecteze singuri sau, ca alternativă, să aibă la dispoziţie o persoană care îi îngrijeşte, capabilă să efectueze injecţia atunci când este necesar. Înainte de a începe tratamentul cu apomorfina, trebuie optimizat tratamentul cu levodopa al pacientului, levodopa fiind administrată în asociere sau nu cu agonişti de dopamină. De regulă, va trebui ca pacienții tratați cu apomorfină să înceapă să ia domperidonă cu cel puțin două zile înainte de inițierea terapiei. Doza de domperidonă trebuie să fie titrată la doza minimă eficace și întreruptă cât mai curând posibil. Înainte de a se decide inițierea tratamentului cu domperidonă și apomorfină, trebuie evaluați factorii de risc pentru prelungirea intervalului QT la fiecare pacient, pentru a asigura faptul că beneficiile depășesc riscurile. Evaluarea trebuie să se facă înainte de inițierea tratamentului, precum și în timpul tratamentului. Trebuie să se efectueze o electrocardiogramă: înainte de tratamentul cu domperidonă, în faza de inițiere a tratamentului, ulterior, în funcție de necesitățile clinice. Criterii de excludere a pacienților din tratament pacienții care au contraindicație la apomorfină: pacienții cu depresie respiratorie, demență, boli psihotice sau insuficiență hepatică copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani tratamentul cu apomorfină HCl nu trebuie administrat la pacienţii care prezintă un răspuns „on” la tratamentul cu levodopa, asociat cu diskinezie sau distonie severe. apomorfina nu trebuie administrat pacienților care au o hipersensibilitate cunoscută la apomorfină sau la orice excipienți ai medicamentului. apomorfina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Schema de tratament: doze și mod de administrare Mod de administrare Apomorfina Pen 10 mg/ml soluţie injectabilă (face obiectul unui contract cost-volum) se administrează pe cale subcutanată prin injecţie intermitentă, în bolus. Doze - Determinarea dozei prag Doza adecvată pentru fiecare pacient este stabilită treptat, utilizând scheme terapeutice în cadrul cărora dozele sunt crescute progresiv. Este sugerată următoarea schemă terapeutică: 1 mg de apomorfină HCl (0,1 ml), adică aproximativ 15 – 20 micrograme/kg, poate fi injectat subcutanat în timpul perioadei hipokinetice sau „off" iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 30 minute, în vederea apariţiei unui răspuns motor. Dacă nu există răspuns sau se obţine un răspuns inadecvat, se injectează subcutanat o a doua doză de apomorfină HCl 2 mg (0,2 ml) iar pacientul este ţinut sub observaţie timp de alte 30 minute, în vederea apariţiei unui răspuns adecvat. Dozele pot fi crescute prin utilizarea de injecţii progresive, cu un interval de cel puţin patruzeci de minute între administrările succesive, până când se obţine un răspuns motor satisfăcător. Stabilirea tratamentului După ce s-a determinat doza adecvată, se poate administra o singură injecţie subcutanată la nivelul părţii inferioare a abdomenului sau părţii externe a coapsei, la primele semne de apariţie ale unui episod„off”. Modificarea dozei poate fi efectuată în funcţie de răspunsul pacientului. Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la persoană la persoană dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient. Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienţi, în mod obişnuit fiind cuprinsă în intervalul 3 – 30 mg, administrată sub formă de 1 – 10 injecţii şi uneori nu mai puţin de 12 injecţii zilnic. Se recomandă ca doza totală zilnică de apomorfină HCl să nu depăşească 100 mg, iar injecţiile administrate separat în bolus nu trebuie să depăşească 10 mg. PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI Apomorfina HCl trebuie administrat cu prudenţă la pacienţi cu boli renale, pulmonare sau cardiovasculare precum şi la persoane predispuse la greaţă şi vărsături . Se recomandă prudenţă suplimentară în timpul iniţierii tratamentului la pacienţii vârstnici şi/sau debilitaţi. Deoarece administrarea de apomorfină poate provoca hipotensiune arterială, chiar şi în cazul în care este administrat tratament prealabil cu domperidonă, se impune atenţie la pacienţii cu cardiopatie preexistentă sau la pacienţii cărora li se administrează medicamente vasoactive, cum sunt antihipertensivele , în special la pacienţii cu hipotensiune posturală preexistentă. Deoarece administrarea de apomorfină, în special la doze mari, poate provoca prelungirea intervalului QT, se impune prudenţă atunci când se tratează pacienţi cu risc de aritmie de tipul torsadei vârfurilor . Atunci când se utilizează în asociere cu domperidona, trebuie să fie evaluați cu atenție factorii de risc ai fiecărui pacient. Factorii de risc importanți includ afecțiuni cardiace preexistente grave, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență hepatică gravă sau dezechilibre electrolitice semnificative . Trebuie evaluate, de asemenea, medicațiile care pot afecta echilibrul electrolitic, metabolismul CYP3A4 sau intervalul QT . Se recomandă monitorizarea pentru decelarea eventualelor efecte asupra intervalului QTc. Pacientului trebuie să i se spună să raporteze posibilele simptome cardiace, inclusiv palpitații, sincopă sau cvasi- sincopă. Pacienții trebuie să raporteze modificările clinice care ar putea conduce la hipokaliemie , de exemplu gastroenterita sau inițierea terapiei cu diuretice. La fiecare vizită medicală trebuie să fie reevaluați factorii de risc. Administrarea de apomorfină este asociată cu reacţii subcutanate locale . Acestea pot fi uneori reduse prin schimbarea locurilor de injectare pentru a evita zonele cu nodularităţi sau induraţii. La pacienţii cărora li s-a administrat apomorfină s-au raportat anemie hemolitică şi trombocitopenie . Analizele hematologice trebuie efectuate la intervale periodice, ca şi în cazul administrării levodopei concomitent cu apomorfina. Se impune prudenţă când se asociază apomorfina cu alte medicamente, în special cu cele cu un indice terapeutic îngust. Medicamentele neuroleptice pot avea efect antagonist, dacă sunt utilizate concomitent cu apomorfina. Interacţiunea între clozapină şi apomorfină este posibilă ; cu toate acestea, clozapina poate fi utilizată, de asemenea, pentru reducerea simptomelor complicaţiilor neuropsihice. Chiar şi în cazul în care este administrată în asociere cu domperidona, apomorfina poate potenţa efectele antihipertensive ale acestor medicamente. Se recomandă evitarea administrării concomitente a apomorfinei cu alte medicamente despre care se cunoaşte faptul că prelungesc intervalul QT. Problemele neuropsihice coexistă la mulţi pacienţi cu boală Parkinson avansată acestea pot fi exacerbate de către apomorfină. Se impune o atenţie specială atunci când se administrează apomorfină la aceşti pacienţi. Administrarea de apomorfină a fost asociată cu apariţia somnolenţei și cu apariţia episoadelor de somn cu debut brusc , în special la pacienţii cu boală Parkinson. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui lucru şi sfătuiţi să aibă grijă în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu apomorfină. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu debut brusc trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, poate fi luată înconsiderare o reducere a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului. Tulburări ale controlului impulsurilor - Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru dezvoltarea de tulburari ale controlului impulsurilor. Pacienții și îngrijitorii trebuie să fie conștientizaţi de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului , hipersexualitatea , cumpăratul compulsiv , creştere necontrolată a apetitului si consumul compulsiv de alimente pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, inclusiv apomorfina. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome. Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare adictivă care conduce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienți tratați cu apomorfină. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții și îngrijitorii trebuie să fie avertizați cu privire la riscul potențial de apariție a SDD. Apomorfina Pen 10 mg/ml soluţie injectabilă în pen multidoză conţine bisulfit de sodiu, care poate provoca rareori reacţii alergice severe şi bronhospasm. apomorfina Pen 10 mg/ml conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 10 ml, adică este în esenţă „fără sodiu”. ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de somn cu debut brusc și care sunt nevoiți să conducă vehiculele sau să folosească utilaje. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei până la întreruperea tratamentului la pacienții cu tulburări ale controlului impulsurilor. PRESCRIPTORI : Tratamentul cu apomorfină trebuie iniţiat în cadrul unei clinici de specialitate. Pacientul trebuie supravegheat de către un medic neurolog cu experienţă în tratamentul bolii Parkinson.” La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 296 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 297 cod (N07XX06): DCI TETRABENAZINUM cu următorul cuprins: ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 297 cod (N07XX06): DCI TETRABENAZINUM Tetrabenazina este un medicament care acționează la nivelul sistemului nervos central, probabil printr-o depleție reversibilă a monoaminelor cerebrale. INDICAȚIE TERAPEUTICĂ Tratamentul simptomatic al mișcărilor involuntare în boala Huntington. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT Varsta >18 ani Pacient cu diagnostic confirmat de boala Huntington care prezinta mișcări involuntare (de tip coreic, atetozic, etc.) care interferă cu calitatea vieții acestuia CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII Pacienții alergici la tetrabenazină Pacienții tratați cu rezerpină Pacienții tratați cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) Pacienții cu afecțiuni hepatice Pacienții diagnosticați cu boală Parkinson Pacienții diagnosticați cu depresie Pacienții care prezintă ideație de auto-vătămare sau suicide Pacientele care alăptează Pacienții diagnosticați cu feocromocitom Pacienții diagnosticați cu o tumoră dependent de prolactină (de ex. cancer mamar, tumori hipofizare) TRATAMENT Comprimatele se administrează cu un pahar cu apă. Tratamentul se începe cu jumătate de comprimat de 25 de mg o dată pe zi (12,5 mg tetrabenazină), frecvența administrării poate fi crescută la până la trei doze pe zi și doza poate fi escaladată treptat, cu câte o jumătate de comprimat la 3-4 zile, până la doza maximă admisă, de 8 comprimate (200 de mg) zilnic sau până la apariția efectelor adverse (sedare, parkinsonism, depresie). Dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mișcărilor involuntare este puțin probabil ca această ameliorare să survină ulterior. PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI Nu se recomandă a se prescrie Tettrabenazina în asociere cu următoarele medicamente: levo-dopa, rezerpină, inhibitori de MAO-B, anumite antidepresive, opioizi, beta-blocante, antihipertensive, hipnotice, neuroleptice. Se recomandă abținerea de la consumul de alcool pe tot parcursul tratamentului cu tetrabenazină. Antidepresivele care inhibă CYP2D6 (fluoxetină, paroxetină, terbinafină, moclobemidă, chinidină) pot crește concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ al tetrabenazinei și dozele au nevoie de ajustare adesea. Tetrabenazina nu trebuie administrată în timpul sarcinii și alăptării. Este posibil ca tetrabenazina să inducă somnolență la anumiți pacienți și în acest fel să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule și utilaje, există însă o variabilitate de răspuns individual importantă. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale (scăderea tensiunii arteriale este un efect advers care apare la până 10% dintre pacienți). Pacienții trebuie urmăriți pentru detectarea apariției efectelor adverse celor mai frecvente, și anume somnolența (mai ales la doze mari), depresia, parkinsonismul. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMNTULUI Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în condiția: alergiei la tetrabenazină apariției unor reacții adverse semnificative, care interferă cu calitatea vieții pacienților (somnolență, depresie, parkinsonism, etc.). dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mișcărilor involuntare PRESCRIPTORI Tratamentul cu tetrabenazină trebuie inițiat/recomandat/continuat de către un medic din specialitatea neurologie. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 297 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM cu următorul cuprins:
”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM
INDICAȚII TERAPEUTICE Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR. CRITERII DE INCLUDERE Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutația F508 prin test genetic Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu) Vârsta de 6 ani și peste Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. CRITERII DE EXCLUDERE Vârsta sub 6 ani Pacienții cu fibroză chistică și genotip heterozigot F508 Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor) CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 față de valoarea inițială) Pacient necompliant la evaluările periodice Renunțarea la tratament din partea pacientului Întreruperea din cauza reacțiilor adverse (altele decât cele respiratorii) Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE Lumacaftor/ivacaftor se poate iniția doar de către medicii care își desfășoară activitatea in centre destinate evaluării si tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența acestui genotip. Vârstă Doza Doza zilnică totală Între 6 și 11 ani 2 comprimate de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg la interval de 12 ore lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg 12 ani și peste 2 comprimate de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg la interval de 12 ore lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg Administrare : Medicația trebuie administrată sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice. Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roșii, ceai de sunătoare. Atenționări și precauții speciale : Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatică sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului. Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu afectare hepatică Afectare hepatică Ajustare doză Doza zilnică totală Afectare ușoară (Child- Pugh Class A) Nu necesită ajustarea dozei! Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 400 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 800 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor Afectare moderată (Child- Pugh Class B) Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 2 comprimate de 100 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 2 comprimate de 200 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 300 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 600 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor Afectară hepatică severă (Child-Pugh clasa C) Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 1 comprimat de 100 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 1 comprimat de 200 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 400 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile. Reacții adverse respiratorii Reacțiile adverse respiratorii (disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu afectare respiratorie severă. Experiența clinică la pacienții cu FEV1 < 40 % este limitată și se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei. Nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și, ca atare, inițierea tratamentului la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară, la acel moment, nu este recomandabilă. Efect asupra tensiunii arteriale S-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Tabel 2. Interacțiuni medicamentoase Medicament Efect asupra LUM/IVA si respectiv a medicamentului Recomandare montelukast ↔ LUM, IVA ↓ montelukast Nu se recomandă ajustarea dozei de montelukast, monitorizarea clinică la administrarea concomitentă lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea montelukast. fexofenadină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ fexofenadină Poate fi necesară ajustarea dozei de fexofenadină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la fexofenadină. eritromicină ↔ LUM ↑ IVA ↓ eritromicină Alternativă la eritromicină = azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea eritromicinei claritromicină, telitromicină ↔ LUM ↑ IVA telitromicină ↓ claritromicină ↓ Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu claritromicină sau telitromicină la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu LUM/IVA este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antibiotice. Alternativă = azitromicină. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antibiotice carbamazepină, fenobarbital, fenitoină ↔ LUM ↓ IVA ↓ carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste anticonvulsivante nu este recomandată. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol ↔ LUM ↑ IVA ↓ itraconazol, ketoconazol ↓ posaconazol Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu aceste antifungice la pacienții la care se administrează în momentul respectiv LUM/IVA. Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antifungice. Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste antifungice nu este recomandată. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea eventualelor infecții fungice invazive. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antifungice fluconazol ↔ LUM ↑ IVA ↓ fluconazol Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când se administrează concomitent cu fluconazol. Poate fi necesară o doză mai mare de fluconazol pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea fluconazol ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofen Poate fi necesară o doză mai mare de ibuprofen pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficiența ibuprofen rifabutină, rifampicină, rifapentină ↔ LUM ↓ IVA ↓ rifabutină ↔ rifampicină, rifapentină Utilizarea concomitentă nu este recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce poate reduce eficacitatea LUM/IVA. Poate fi necesară o doză mai mare de rifabutină pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea rifabutinei. midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam Utilizarea concomitentă LUM/IVA nu este recomandată, reduce eficacitatea acestora Contraceptive hormonale: etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni ↓ etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni Contraceptivele hormonale nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu LUM/IVA, deoarece le poate reduce eficacitatea. ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizate după transplantul de organe) ↔ LUM, IVA ↓ ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus Utilizarea concomitentă nu este recomandată. LUM/IVA reduce eficacitatea acestora. Utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu transplant de organe nu a fost studiată Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazol Poate fi necesară o doză mai mare de inhibitori ai pompei de protoni pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora. Remedii din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Utilizarea concomitentă nu este recomandată. digoxină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ digoxină Concentrația serică a digoxinei trebuie monitorizată și doza trebuie stabilită treptat pentru a obține efectul clinic dorit. dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ dabigatran Monitorizarea clinică adecvată în cazul administrării concomitente, poate fi necesară ajustarea dozei de dabigatran Warfarină și derivați ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ warfarină Monitorizare INR pentru evaluarea efectului warfarinei Antidepresive: citalopram, escitalopram, sertralină ↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertralină Poate fi necesară o doză mai mare de antidepresive pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora. bupropionă ↔ LUM, IVA ↓ bupropionă Poate fi necesară o doză mai mare de bupropionă pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia. Corticosteroizi sistemici: metilprednisolon, prednison ↔ LUM, IVA ↓ metilprednisolon, prednison Poate fi necesară o doză mai mare de corticosteroizi sistemici pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora. Blocante ale receptorilor H2: ranitidină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ ranitidină Poate fi necesară ajustarea dozei de ranitidină pentru a obține efectul clinic dorit. Hipoglicemiante orale: repaglinidă ↔ LUM, IVA ↓ repaglinidă Poate fi necesară o doză mai mare de repaglinidă pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia. Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți. Cât privește sarcina și alăptarea nu există date suficiente. Poate produce amețeală, deci este necesară prudență în timpul condusului la acești pacienți. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR La includerea în tratamentul cu LUMACAFTOR/IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența genotipului homozigot DF508 Evaluarea clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1) Consimțământul informat al pacientului (reprezentant legal) (anexa 4) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: Evaluarea la inițierea tratamentului (anexa 1) Monitorizarea inițierii tratamentului (anexa 2) Evaluarea la fiecare 3 luni de la inițierea tratamentului in primul an si apoi anual (anexa 3) Monitorizarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fișei de monitorizare- (anexa 3). Monitorizarea pacientului în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond. Anexa 1 și Anexa 3 vor fi transmise de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în vederea luării în evidență a pacienților sau excluderii acestora din evidență, după caz. PRESCRIPTORI:
Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicală pentru o perioadă de 28 zile de tratament (menționăm că deoarece cutia asigură tratamentul pentru 28 de zile, rețeta va fi eliberată separat de celelalte medicamente cuprinse în Programul curativ 6.4 Mucoviscidoză care sunt recomandate pe o durata diferită de timp).
Este recomandat ca medicii care initiaza tratamentul să facă parte din unul din Centrele Regionale de fibroză chistică unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți.
După inițierea tratamentului, continuarea prescrierii acestuia se poate face de către medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale din Centrul de fibroză chistică.
Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:
Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate) Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal), al copilului, sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4) Bilet de externare sau scrisoare medicală dintr-un Centru de Fibroză Chistică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză Buletin de testare genetică care să ateste genotip homozigot F508 Evaluarea inițială – clinică și paraclinică ( anexa 1 ) Monitorizarea inițierii tratamentului (anexa 2) Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice)
Anexa 1
Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
……………………………………………………………………….
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor
Nume Prenume Data nașterii ZZ/ LL/ AAAA Data evaluării ZZ/ LL/ AAAA Adresa Asigurat la CAS Telefon, email Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal Diagnostic complet Diagnostic genetic Testul sudorii (valoare / tip de aparat) - opțional Antecedente personale fiziologice Antecedente personale patologice semnificative (afectare pulmonară, digestivă, complicații) Date clinice: Greutate, talie, examen clinic general - elemente patologice Date paraclinice obligatorii la inițierea tratamentului Test genetic TGO TGP Bilirubină Uree serică
Creatinină serică Ecografie hepatică Spirometrie Data efectuării FVC FEV1 Tensiune arterială Examen oftalmologic Test de sarcină (daca e cazul)
SE RECOMANDĂ:
Lumacaftor/Ivacaftor – doza:……………………. Perioada…………………..
Medic :
Semnătura, parafă:
Data completării Fișei de inițiere:
Anexa 2
Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
……………………………………………………………………….
Fișa de monitorizarea a inițierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor
EVALUARE INIȚIALĂ Workup Bifați Observații TGO, TGP, bilirubină Examen oftalmologic TRATAMENT ZIUA 1 ( INIȚIERE) Spirometrie Evaluare clinică Salbutamol (nebulizare) cu 15 min anterior administrării Fizioterapie (dacă este necesară) Administrare LUM/IVA 1 tb ( 200mg/125 mg) * * jumătate din doza recomandată Jumătate de oră - observare (puls, frecvență respiratorie, saturație oxigen, tensiune arterială) Spirometrie la 4 ore de la administrare Administrare salbutamol * în prezența declinului semnificativ a FEV1 și evaluarea reversibilității- la decizia medicului curant * 5 mg în nebulizare la vârstă peste 12 ani și 2,5 mg între 6 și 11 ani
Recomandări ulterioare: Continuă tratamentul cu 1 tb x2/zi 7 zile Oprire tratament până în ziua 2 pentru a repeta spirometria și reevaluare Programare pentru spirometrie la 3 luni ZIUA 2 (dacă este necesară) Bifați Comentarii Spirometrie Istoricul manifestărilor respiratorii în ultimele 24 ore Decizia clinică de a continua tratamentul cu LUM/IVA ZIUA 7 Telefon pentru a verifica dacă pacientul a prezentat reacții adverse Creșteți doza la 2 tb x2/zi (doza recomandată) dacă tratamentul este bine tolerat ZIUA 14 Telefon pentru a verifica dacă pacientul a prezentat reacții adverse Continuați cu doza recomandată ( întreagă) dacă este bine tolerată
Anexa 3
Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză în tratament cu Lumicaftor/Ivacaftor Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
……………………………………………………………………….
Tip evaluare
[ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni; [ ]12 luni; Anul inițierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor:…….
Nume Prenume Data nașterii ZZ/ LL/ AAAA Data evaluării ZZ/ LL/ AAAA Adresă Asigurat la CAS Telefon, email Nume, prenume mamă/tată/tutore legal Diagnostic complet Date clinice: Greutate, Talie, Examen clinic general -elemente patologice
Date paraclinice TGO TGP Bilirubină Uree serică Creatinină serică Ecografie hepatică# Spirometrie Data efectuării FVC FEV1 Examen oftalmologic *
*la 12 luni
# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică – la 3 luni
SE RECOMANDĂ:
Continuarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor forma farmaceutică................................ doza: ………………. perioada……………….
Întreruperea tratamentului cu Lumicaftor/Ivacaftor Motivele care au dus la întreruperea tratamentului :
Medic centru de expertiză : Semnătură, parafă:
Data completării Fișei de monitorizare:
Anexa 4
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR
Subsemnatul(a) …..................................……........................……, cu CI/BI
............................
pacient/părinte/tutore legal al copilului
..................................................................................................
cu CNP ………………………… diagnosticat cu fibroză chistică, homozigot F508del (pacient adult/copil care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către
…………………………………………............................……… privind tratamentul medical al bolii cu Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi).
Orkambi este un medicament care conține următoarele subtanțe active: lumacaftor și ivacaftor. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții de căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, congestie nazală, dispnee, tuse productivă, creșterea producției de spută, dureri abdominale, diaree, greață, suprainfecții bacteriene.
Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, odinofagie, congestie sinusală, hiperemie faringiană, bronhospasm, flatulență, vărsături, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, formațiuni la nivelul sânilor, menstruație neregulată, dismenoree, metroragie.
Reacții adverse mai rar întâlnite : hipertensiune arterială, hepatită colestatică, encefalopatie hepatică, congestie auriculară, menoragie, amenoree, polimenoree, oligomenoree, durere sau inflamație la nivel mamelonar.
Tratamentul cu Orkambi nu este indicat la copii cu vârsta sub 6 ani, sau dacă pacientul este alergic la Orkambi, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină.
Orkambi poate afecta modul de acțiune al altor medicamente!
Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (în cazul că sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Orkambi.
Spuneți medicului dacă primiți dvs. sau copilul dvs. (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
Medicament Indicație Da Rifampicină tratamentul tuberculozei Fenobarbital, Carbamazepină, Fenitoină inducerea somnului, prevenirea convulsiilor Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Fluconazol Voriconazol, tratamentul infecțiilor fungice Claritromicină Eritromicină tratamentul infecțiilor bacteriene Digoxină tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti-tumorale Corticoizi doze mari tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate Warfarină și derivați profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Orkambi și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Orkambi și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică conform recomandarilor de monitorizare la 3, 6, 9 și 12 luni sau de câte ori consideră necesar în funcție de evoluția pacientului.
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Orkambi, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual, în Centrul de Fibroză chistică și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și mi-a fost explicat de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Fibroză chistică.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, obligații care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de Fibroză chistică, aceștia au dreptul de a mă exclcude (sau a exclude copilul meu) din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau riscurile prin efecte adverse depășesc beneficiile, medicul curant împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu Orkambi.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Orkambi.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de către medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.
După inițierea tratamentului în Centrul de Fibroză chistică, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient:
Semnătura:
Părinte/ Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant:
Semnătură:
Medic coordonator Centru : Semnătură:
Data: ” Preluat: 2026-09-23T21:31:58.693178+00:00 · SHA256: 9fb265a58503c92c834879efacc0c41845ab82807123aad8e6417985fbb879c4